Empfehlungen zur Diagnostik und Therapie

der HPV – Infektion des weiblichen Genitale

E.R. Weissenbacher
A. Schneider
L. Gissmann
G. Gross
J. Heinrich
P. Hillemanns
M. Link
U. Petry
P. Schneede
H. Spitzbart

aus der

Arbeitsgemeinschaft für Infektionen und Infektionsimmunologie in der Gynäkologie und Geburtshilfe der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe
(AGII der DGGG)

 

European Society for Infectious Diseases in Obstetrics and Gynaecology
(ESIDOG)

 

International Infectious Disease Society in Obstetrics and Gynecology - Europe
(I-IDSOG-EUROPE)

In Zusammenarbeit mit
- Deutsche STD-Gesellschaft (DSTDG)
- Deutsche Gesellschaft für Urologie (DGU)
- AG Zervixpathologie und Kolposkopie einer Sektion der DGGG
 

Vorgesehene Gültigkeit: 01.03.2003
 
 

1. Infektionsablauf
Der Häufigkeitsgipfel für nachweisbare HPV Infektionen liegt im Alter zwischen 20 und 25 Jahren. Die kumulative Inzidenz ermittelt durch HPV DNA Nachweis beträgt bei jungen Frauen, die nach ihrem sexuellen Debüt über einen Zeitraum von mehreren Jahren beobachtet werden, bis zu 50 % in Abhängigkeit vom Sexualverhalten. Von den HR HPV positiven Frauen entwickeln 5-10 % zytologische Auffälligkeiten. Die Prävalenz  nachweisbarer HPV-Infektionen nimmt mit zunehmendem Alter ab. Bei 80 % der HPV Infizierten ist nach einem Zeitraum von ca. 12 Monaten molekularbiologisch HPV nicht mehr nachweisbar. Nur bei 20 % wird Persistenz oder Progredienz beobachtet. Besteht eine HPV-Infektion im unteren Genitaltrakt über mehrere Jahre fort, kann sich eine Krebsvorstufe (Dysplasie, intraepitheliale Neoplasie) entwickeln. Allerdings führen weniger als 1% der persistierenden HR HPV Infektionen nach einem Intervall von durchschnittlich 15 Jahren zum Karzinom. Da nur wenige der Infizierten an Gebärmutterhalskrebs erkranken, sind neben HPV noch andere Kofaktoren von Bedeutung. Neben Immunsuppression, HIV Infektion, Rauchen sowie Chlamydieninfektion scheinen vor allem genetische Faktoren wichtig, die es dem Immunsystem nicht erlauben, die HPV Infektion zu unterdrücken oder zu eliminieren. Es gibt indirekte Hinweise dafür, dass eine genitale HPV Infektion lebenslang persistieren kann und bei Immunschwäche eine latente Infektion reaktiviert wird (z.B. bei HIV Infektion).

2. Klinisches Bild
Im Bereich der Gynäkologie und Geburtshilfe finden wir folgende Krankheitsbilder:
- Condylomata acuminata sich im Vulva-, Vaginal- und Portiobereich sowie extragenital im  Analbereich; selten ist der Befall der Urethra (1-3%).
- Praekanzerosen der Cervix uteri (Dysplasien, CIN I-III) bis hin zum Zervixkarzinom.
- Vulväre intraepitheliale Neoplasien (VIN, Bowenoide Papulose, M. Bowen) bis hin zum Vulvakarzinom und verruköses Karzinom (Buschke-Löwenstein).
- Perianale (PAIN) und anale intraepitheliale Neoplasien (AIN) bis hin zum invasiven Karzinom.
- Larynxpapillome bei Neugeborenen und Kleinkindern.

2.1. Condylomata acuminata (C.a.)
Wegen der häufig langen Inkubationszeit (3 Wochen bis 8 Monate) ist die Bestimmung des genauen Infektionszeitpunktes meist nicht möglich. Bei etwa 1% aller Frauen finden sich Kondylome, die makroskopisch erkennbar sind. 

Condylomata acuminata werden durch Inspektion (Vulva, Vagina und Zervix) sowie durch Palpation (Rektum, Anus) diagnostiziert. Zum Ausschluss eines vaginalen oder zervikalen Kondylombefalls ist immer eine Spekulumuntersuchung notwendig. Eine Proktoskopie ist bei intraanalen und rektalen C.a. indiziert. Durch Betupfen mit verdünnter Essigsäure (3-5%ig) lassen sich die verdächtigen Bezirke weißlich hervorheben. Eine Lues oder HIV-Infektion ist serologisch auszuschließen. Eine Untersuchung des Sexualpartners ist anzuraten. Bei perianalem Befund sind Condylomata lata bei Lues (Stadium II), die bowenoide Papulose, der Morbus Bowen und die Mariske inspektorisch, notfalls histologisch auszuschließen; bei intraanalem Befall gilt das für Analpapillen und Rektumpolypen.

Condylomata acuminata während der Schwangerschaft sind in sehr seltenen Fällen mit dem späteren Auftreten von Larynxpapillomen beim Kind assoziiert. Ein gewisses Risiko für die Übertragung auf die Neugeborenen scheint für Erstgebärende zu bestehen, die jünger als 20 Jahre sind. Eine zwingende Indikation zur primären Sectio ist nur dann gegeben, wenn die Geburtswege durch extensive Kondylome verlegt sind. Die Behandlung von Kondylomen in der Schwangerschaft geschieht am besten durch TCA, Laservaporisation oder Kryotherapie. Der optimale Zeitpunkt ist nicht bekannt; es erscheint sinnvoll, die Behandlung außerhalb der Frühgeburtlichkeit durchzuführen: Superinfektionen der Wundflächen könnten zu einer aufsteigenden Infektion mit nachfolgender vorzeitiger Wehentätigkeit oder Blasensprung führen.

2.2. Intraepitheliale Neoplasien
Die intraepithelialen Neoplasien der Vulva (VIN) sind meist gering erhaben und multizentrisch. Ähnliche Veränderungen im Bereich der Scheide (VAIN) sind zwar selten, werden aber leicht übersehen (Schiller´sche Jodprobe).
Die intraepithelialen Neoplasien im Bereich der Portio uteri sind nur durch kolposkopische Untersuchungen exakt lokalisierbar.

Dokumentation: Zeichnung, Foto, Video, Computerpräsentation
(Siehe auch Leitlinien AG-CPC der DGGG)

3. Diagnostik
3.1. Zytologie
Die Zytologie ist keine geeignete Methode zum Nachweis von HPV. Koilozyten und Dyskeratozyten sind nur spezifische Marker für eine floride HPV Infektion, während die Mehrzahl der HPV Infektionen damit nicht nachweisbar ist. Die Treffsicherheit der Zytologie bezüglich HPV-Infektionen alleine wird heute mit nur 15% angegeben. (14)

3.2. Kolposkopie
Nativ, Grünfilter, Essigsäure, Jod
(Siehe auch Leitlinien der AG-CPC der DGGG)

3.3. Der HPV-Nachweis im Labor
Die Methoden zum HPV-Nachweis sind unterschiedlich in ihrer Empfindlichkeit. Für die Verläßlichkeit der Ergebnisse sind die Erfahrungen des Labors von entscheidender Bedeutung (insbesondere bei der PCR-Methode).
Die klassischen Methoden der viralen Diagnostik wie Elektronenmikroskopie, Zellkultur und einige immunologische Methoden sind zum HPV-Nachweis nicht geeignet. In Zellkulturen lässt sich HPV nicht anzüchten. Die etablierte Methode für den Virusnachweis in der Routine ist die Hybridisierung der Nukleinsäuren - also:
- Hybrid Capture microplate assay (HCII)
- Polymerase-Kettenreaktion =PCR

Der von der FDA zugelassene Hybrid-Capture-II-Test (Fa. Digene, USA) weist bereits 1pg HPV DNA/ml nach, seine Sensitivität und Spezifität sind mit der PCR nahezu vergleichbar. Vorteile dieser Methode sind die relativ einfache Handhabung und die gute Reproduzierbarkeit von Ergebnissen, die diesen Test zu dem am besten standardisierten HPV-Nachweisverfahren machen. Eine Identifikation des exakten HPV-Typs ist nicht möglich, sondern es werden nur "low-risk" (6, 11, 42, 43, 44) und "high-risk" (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68) HPV-Genotyp-Gruppen nachgewiesen.

Bei der PCR erfolgt zunächst eine Amplifikation der Virus-DNA. In entsprechend spezialisierten Laboratorien lässt sich dadurch eine Sensitivität erreichen, die den Hybrid Capture übertrifft. Allerdings sind die Befundabweichungen zwischen verschiedenen Laboratorien teils erheblich. Für zahlreiche wissenschaftliche Untersuchungen ist der HPV-DNA Nachweis mittels PCR in einer darauf spezialisierten Einrichtung Methode der Wahl.

3.4. Indikationen zum HPV Nachweis
Der klinische Einsatz des HPV Nachweises wurde bisher für folgende Indikationen evaluiert:
1. Frauen im Rahmen des Krebsfrüherkennungs-Screenings zusätzlich zur Zytologie,
2. Patientinnen, mit unklaren zytologischen Befunden zur Triage (Pap Gruppe IIW und III),
3. Patientinnen, mit leichtgradigen und mittelgradigen Präkanzerosen zur Vorhersage von Regression, Persistenz oder Progression (Pap Gruppe IIID)
4. Patientinnen nach Konisation wegen Dysplasien.
 

Ad 1: Der HPV-Nachweis kann potentiell für primäres Screening zusätzlich oder alternativ zum zytologischen Abstrich eingesetzt werden. Der HR HPV Nachweis ist empfindlicher als die zytologische Untersuchung, aber weniger spezifisch. Ein negatives Ergebnis für HR HPV zeigt an, dass das Vorliegen einer schwergradigen Präkanzerose oder eines Karzinoms extrem unwahrscheinlich ist. Der Nutzen des HPV-Nachweises für das Screening muss noch an Hand von Kosten-Nutzenanalysen evaluiert werden.

Ad 2: Die am meisten untersuchte Fragestellung beim HPV-Nachweis ist die Triage von Frauen mit leichtgradigen Veränderungen (Pap Klasse IIW oder IIK, ASCUS, AGUS und CIN I). Obwohl die Mehrheit der Frauen mit diesen zytologischen Diagnosen bei der histologischen Evaluierung Normalbefunde oder Läsionen mit hoher Regressionspotenz zeigen (CIN I), kann bei 5-20 % aller Frauen mit diesen zytologischen Diagnosen histologisch CIN II oder CIN III nachgewiesen werden. Der Wert des HPV Nachweises für die Triage von Frauen mit (Pap Klasse IIW oder IIK) auf CIN II/III scheint in allen bisherigen Studien einer Wiederholung der zytologischen Untersuchung überlegen. Auch bei dieser Indikation muß für das deutsche Gesundheitssystem noch ein positiver Kosten-Nutzen-Effekt nachgewiesen werden.

Ad 3: Bis zu 70% der leichtgradigen Dysplasien oder CIN I regredieren in einem Zeitraum von 5 Jahren. Ein wiederholt negativer Nachweis von HR HPV mittels PCR zeigt an, dass die verursachte Präkanzerose sich mit großer Wahrscheinlichkeit zurückbilden wird.

Ad 4: Ca. 10-15 % aller Frauen erfahren nach Entfernung von CIN eine Persistenz oder ein Rezidiv. Die Inzidenz von invasivem Zervixkarzinom bei Frauen, bei denen eine CIN III durch Konisation behandelt wurde, liegt bei 1 pro 1000 pro Jahr. Alle bisher durchgeführten Studien zeigen übereinstimmend, dass bei persistierenden oder rezidivierenden CIN der Nachweis von high risk HPV DNA der zytologischen Untersuchung überlegen ist.

3.5. Indikationen zur Kolposkopie
Jede Frau mit nachgewiesener HPV Infektion (z.B. Condylomata acuminata) unabhängig von Nachweisverfahren und Lokalisation, einem auffälligen zytologischen Abstrich und/oder der Diagnose einer intraepithelialen Neoplasie des unteren Genitaltraktes sollte kolposkopiert werden. 
Empfohlen wird die kolposkopische Untersuchung, wo auch falls notwendig gezielte Gewebeentnahmen durchgeführt werden.

Da die bis zu 20% falsch-negativen Zellabstriche überwiegend auf eine fehlerhafte Abstrichtechnik zurück-geführt werden, werden eine allgemeine kolposkopische Musteruntersuchung und die gezielte Entnahme von Zellmaterial vom Punctum maximum der Epithelatypie empfohlen. Bei suspekten Zytologiebefunden ist der kolposkopisch dirigierte Zellabstrich eine Qualitätsforderung. (vgl. Münchner Nomenklatur II)

3.6. Indikation zur weiterführenden Diagnostik
Der Partner einer Patientin mit Genitalwarzen sollte klinisch untersucht und bei nachweisbaren sichtbaren Warzen oder HPV assoziierten Läsionen entsprechend behandelt werden (z.B. Abklärung PAIN). Bei rezidivierenden CIN, VIN, VAIN oder PIN wird auch eine Partneruntersuchung empfohlen.
Auf die weitere Diagnostik zum Ausschluß anderer sexuell übertragener Infektionen wird nachdrücklich hingewiesen. 

(Siehe auch Leitlinien der AGII der DGGG)

4. Therapie
4.1. Aktuelle Richtlinien für VIN

VIN I und VIN II Oberflächendestruktion (Laservaporisation) unter  kolposkopischer Sicht nach vorheriger histologischer Abklärung

VIN III   chirurgische Exzision im Gesunden 
ausgedehnte Areale: Laservaporisation nach histologischem Ausschluss eines invasiven Geschehens, Skinning Vulvektomie, einfache Vulvektomie

4.2. Aktuelle Richtlinien für CIN

1. Oberflächendestruktion:
 Methode:  CO2-Laser, kolposkopisch mit Mikromanipulator gelenkt

Indikationen:  benigne Befunde (z.B. Papillom), CIN I oder CIN II ektozervikal gelegen, vollständig einsehbar, nach vorausgegangener Biopsie, kooperative Patientin
CIN II-III (HGSIL) individuell nur durch Experten durchführbar mit multiplen Biopsien

2. Therapie durch Resektion:
HF-Chirurgie Schlingenkonisation (loop-excision, large-loop-excision of the transformation zone, (LLETZ)
 Indikation:  persistierende CIN II-III (HGSIL)
Konisation (die therapeutische Konisation orientiert sich an der Histologie des Biopsiematerials)
 Methode:  Schlingen- oder Laserkonisation, Skalpell
 Indikationen:  CIN II (endozervikal), CIN III, Adenocarcinoma in situ 
   CIN I und CIN II persistierend  mit endozervikaler Ausdehnung

(Siehe auch Leitlinien der AG-CPC der DGGG)

4.3. Partnerbehandlung
Ein spezifischer positiver Effekt auf die Ansteckungs- oder Reinfektionsgefahr durch Kondomverwendung ist bei HPV assoziierten Erkrankungen nicht bewiesen. Bis andere STIs ausgeschlossen oder behandelt sind, sollte die Verwendung von Kondomen empfohlen werden.

4.4. Evidenzbasierte, empfehlenswerte Therapieverfahren (für anogenitale Warzen)

Evidenzstufen (I bis IV) und Wertigkeit der Empfehlungen (A bis C) entsprechen international zur Qualitätssicherung üblichen Literaturbewertungen (siehe auch Appendix)
 

Ärztlich verordnete Selbsttheraphie Podophyllotoxin (0,15%-Creme, 0,5%-Lösung);  (Ib, A) Imiquimod-Creme (5%-Creme); (Ib, A) (Interferon beta Gel (0,1 Mio. I.E./g) adjuvant) (11)

Ärztliche durchgeführte Therapie Trichloressigsäure (11) Kryotherapie (11) Elektrochirurgie (Ib, A) / Laser (IIb, B) Scherenschlag / Kürettage (11)

4.5. Ärztlich verordnete Selbsttherapie
4.5.1. Podophyllotoxin 0,5 % Lösung, Podophyllotoxin 0,15 % Creme
Podophyllotoxin 0,5 % Lösung wird vom Patienten mittels eines Wattetupfers, Podophyllotoxin 0,15 % Creme mit dem Finger zweimal täglich über drei Tage auf die genitalen Warzen aufgetragen. Anschließend vier Tage Pause. Wiederholung bis zu maximal vier Zyklen. Maximal therapierbare Warzenfläche: 10 cm2, maximale Tagesdosis: 0,5 ml.
Podophyllotoxin 0,15 % Creme ist zur Therapie externer genitaler Warzen bei Frauen und Männern zugelassen. Podophyllotoxin 0,5 % Lösung ist nur bei Männern zugelassen.

4.5.2. Imiquimod % Creme (Aldara®)
Imiquimod ist das erste "lokale" Immunstimulans auf dem Markt. Lokaltherapie der Genitalwarzen dreimal pro Woche nachts bis zu maximal 16 Wochen. Es wird empfohlen, das behandelte Areal 6 bis 10 Stunden später mit Wasser abzuwaschen. Imiquimod hat bei primär erfolgreichem Ansprechen der Therapie in Studien sehr niedrige Rezidivraten (16%) im weiteren Krankheitsverlauf erkennen lassen.

4.5.3. Lokale adjuvante Interferon beta-Gel-Therapie nach Abtragung genitoanaler Warzen
Die Lokaltherapie nach Abtragung externer genitoanaler Warzen mit dem Elektrokauter oder Laser besteht im fünfmaligen Auftragen von Inteferon beta Gel (z.B. Fiblaferon® Gel: 0,1 Mio. I.E./g Gel) pro Tag für die Dauer von vier Wochen. Maximal therapierbare Warzenfläche < 10 cm2
Die Selbsttherapie mit den genannten Medikamenten ist generell bei neu aufgetretenen, wenig verhornten Läsionen zu empfehlen, bei verhornten Läsionen ist häufiger mit Therapieversagen und auf Grund unzureichender Eindringtiefe der Substanzen mit Lokalrezidiven zu rechnen. Die Substanzen sind bisher nur für das äußere Genitale zugelassen.
Podophyllotoxin, Imiquimod und Interferon beta sind während der Schwangerschaft kontraindiziert und nicht für die Schleimhäute sowie nicht bei Patienten mit Immunsuppression zugelassen.

4.6. Ärztliche durchgeführte Therapie
4.6.1. Trichloressigsäure (bis zu 85%)
Die Applikation von Trichloressigsäure führt zu Zellnekrosen. Trichloressigsäure wird vom Arzt mit einem Applikator auf die Warzen aufgebracht. Sehr gute Resultate werden bei kleinen, unverhornten Condylomata acuminata im Schleimhautbereich erzielt. Wiederholung der Therapie im wöchentlichen Abstand. 
Nachteil:  Brennen und Schmerzen
Vorteil:   Abheilung ohne Narbenbildung. Sichere Anwendung während der Schwangerschaft. Nur in kleinsten Mengen einsetzen. Bei überdosiertem Einsatz ist die Neutralisation mit Natriumcarbonat nötig. Eventuell kann das umgebende Epithel durch Fettsalbe abgedeckt werden.

4.6.2. Kryotherapie
Kälteanwendung mit flüssigem Stickstoff im offenen Verfahren (Sprayverfahren bzw. Wattetupfer) oder als Kontaktkryotherapie ((geschlossenes Verfahren (Kryoprobe mit CO2, N2O, N2)). Wiederholung der Therapie wöchentlich bis zweiwöchentlich.
Vorteil:   geringe Kosten, einfache Handhabung, kaum Langzeitkomplikationen
Nachteil:  initial lokale Komplikationen, Rezidive sind häufig (bis zu 75%)

4.6.3. Chirurgische Verfahren
Entfernung mittels Scherenschlag oder scharfem Löffel, Kürettage, Elektrokauter oder CO2-Laser / Nd-Yag-Laser. Chirurgische Verfahren können als  primäre Therapie angewendet werden. Lokale Anästhesie ist immer erforderlich. Bei ausgedehnten und rezidivierenden v.a. beetförmigen Warzen besteht die Indikation zur Therapie mit Elektrokauter oder Laser.
Vorteil:   sofortiger Behandlungseffekt
Nachteil:  Rauchentwicklung der CO2-Laser- und Elektrokautertherapie. Diese könnte ein Sicherheitsproblem wegen möglicher infektionsfähiger Viruspartikel im Rauch (Nachweis viraler DNA) darstellen. Tragen von speziellen Gesichtsmasken, Schutzbrille und Rauchabsaugung sind vorgeschrieben. 

4.7. Empfehlenswerte Therapie genitaler Warzen bei spezieller Lokalisation
4.7.1. Analkanal 
Kryotherapie mit flüssigem Stickstoff, Trichloressigsäure (nur bei kleinen Condylomata acuminata) oder chirurgische Verfahren (CO2-/Nd-YAG-Laser oder Elektrokauter).

4.7.2. Vagina
Kryotherapie (nur flüssiger Stickstoff, Kryoprobe kontraindiziert), Trichloressigsäure oder chirurgische Verfahren (CO2-Laser oder Elektrokauter).

4.7.3. Cervix uteri
CO2-Laser

(Bezüglich Urethra siehe Leitlinie der DGU)

5. Impfung
Sowohl die bedeutende Rolle humanpathogener Papillomviren bei der Entstehung von Karzinomen als auch die mit der Infektion verbundene Morbidität der Patientinnen lässt die Suche nach geeigneten prophylaktischen und therapeutischen Impfstoffen sinnvoll erscheinen. Für die Immunprophylaxe werden DNA-freie Viruspartikel (VLP) entwickelt, die bereits im Tierversuch erprobt wurden. Da VLPs hochspezifisch wirken, müssen verschiedene HPV Typen in eine effiziente Prophylaxe eingeschlossen werden. Zur Therapie bereits bestehender Läsionen können Impfstoffe verwendet werden, die das Immunsystem zur Abstoßung HPV-positiver Zellen anregen. Da wahrscheinlich auch diese Reaktion typenspezifisch verläuft, wird eine HPV-Diagnostik in der zu behandelnden Läsion notwendig sein (durch PCR basierte Verfahren). Derzeit sind verschiedene Impfstoffe in der präklinischen oder klinischen Entwicklung; es wird jedoch noch einige Jahre dauern bis der erste HPV-Impfstoff auf dem Markt ist. 
 
 

Literatur
1. IDSOG Task Team Report: Management of Genital Human Papillomavirus (HPV) Infection. Ch. Livengood, U.B. Hoyme. 2000.
2. European course on HPV associated pathology: guidelines for primary care physicians for the diagnosis and management of anogenital warts. G. von Krogh, C.f.N. Lacey, G. Gross, R. Barasso, A. Schneider. Sexual transmitted Infections 2000; 76; 162 - 168.
3. Diagnostik und Therapie von Genitalerkrankungen durch Humane Papillomviren (HPV). P. Schneede, A. Hofstetter. Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Urologie 2001
4. Leitlinie zum Krankheitsbild der Feigwarzen in der anorektalen Region. Leitlinien der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft 2000.
5. Condylomata acuminata und andere HPV -assoziierte Krankheitsbilder des Genitale und der Harnröhre.  Leitlinien der Deutschen STD-Gesellschaft 2000.
6. Prevention of genital HPV Infection and Sequelae: Report of an external consultants' Meeting. CDC Division of STD Prevention 12/1999.
7. Bedeutung des Nachweises von humanen Papillomviren (HPV) für die Vorsorge. A. Schneider, H. Hoyer, M. Dürst. Deutsches Ärzteblatt 2001.
8. Diagnostische und therapeutische Standards bei intraepithelialen Neoplasien und frühinvasiven Karzinomen des Genitaltraktes der Frau. AG-CPC der DGGG 2000.
9. Comparison of three management strategies for patients with a typical squamous cells of undetermined significance: Baseline results from a randomized trial. D. Solomon, M. Schiffmann, R. Tarone (for the ALTS Group), J. Nat. Cancer Inst., Vol. 93, No. 4, February 21, 2001, 293-299.
10. Safety and Immunogenicity trial in adult volunteers of a human Papillomavirus 16 L1 virus-like particle vaccine. C.D. Harro et al, J. Nat. Cancer Inst., Vol. 93, No. 4, February 21, 2001, 284-292.
11. Infektionen der Frau mit gentalem humanem Papillomvirus. A. Schneider, D. Wagner, Dt Ärztebl 1993; 90; A 730-A 732.
12. Empfehlungen für die Diagnose und Therapie von HPV-Infektionen und Präkanzerosen des unteren Genitaltraktes. A. Schneider, D. Wagner, Frauenarzt, 1994; 35: 1057-1065.
13. Förderkreis "Papillomvirusinfektionen bei Mensch und Tier": Vorgehen bei pathologischem Zervixabstrich. A. Schneider, Frauenarzt 1995; 36: 704-707.
14. persönliche Mitteilung Ch. Thaler.
 

Appendix
Evidenzbewertung (Stufen I-IV) und Graduierung (A-C) der Leitlinien-relevanten Therapieempfehlungen:

Für die Leitlinien wurden weitgehend Literaturquellen mit Evidenzgrad A und Evidenzbewertung Stufe Ib herangezogen, d.h. Evidenz, die auf kontrolliert randomisierten Studien beruht. Metaanalysen kontrolliert randomisierter Studien (Grad A, Stufe Ia) waren nicht verfügbar. Die Bewertung der Lasertherapie war lediglich auf Grund von Studien der Evidenzstufe IIa (Grad B), d.h. qualifiziert entworfenen wissenschaftlichen Studien ohne Randomisation möglich. Qualifiziert entworfene, quasi-experimentelle Studie (IIb, B), nicht experimentelle, beschreibende Studien (Vergleichsstudien, Korrelationsstudien und Fallstudien) (Grad B, Stufe III) und Expertenmeinungen (Grad C, Stufe IV) wurden grundsätzlich nicht berücksichtigt.
 

Abkürzungen
AG-CPC Arbeitsgemeinschaft Zervixpathologie und Zytologie der DGGG
AGII  Arbeitsgemeinschaft Infektiologie und Infektionsimmunologie der DGGG
AIN  Anale intraepitheliale Neoplasie
AGUS  Atypical glandular cells of undertermined significance
ASCUS  Atypical squamous cells of undetermined significance
CIN  Cervikale intraepitheliale Neoplasie
DGGG  Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe
DNA  Desoxyribonucleid acid
HC II  Hybrid Capture II
HPV  Human Papilloma Virus
HR HPV High risk HPV
HGSIL  High-grade squamous intraepithelial lesion
LLETZ  Large-loop-excision of the transformation zone
LR HPV Low risk HPV
LGSIL  Low-grade squamous intraepithelial lesion
PCR  Polymerase chain reaction
PIN  Penile intraepitheliale Neoplasie
TCA  Trichloressigsäure
VAIN  Vaginale intraepitheliale Neoplasie
VIN  Vaginale intraepitheliale Neoplasie
VLP  Viruslike particles