Directrizes para o diagnóstico e

tratamento das infecções por HPV

dos órgãos genitais femininos
 
 

E.R. Weissenbacher, A. Schneider, L. Gissmann, G. Gross, P. Hillemanns,
M. Link, U. Petry, P. Schneede, V. Schneider e H. Spitzbart
 
 

Arbeitsgemeinschaft für Infektionen und Infektionsimmunologie in der Gynäkologie und Geburtshilfe der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (AGII do DGGG) [Grupo de Estudo para Infectologia e Imunologia Infecciosa em Obstetrícia e Ginecologia da Sociedade Alemã de Obstetrícia e Ginecologia]
 

European Society for Infectious Diseases in Obstetrics and Gynaecology (ESIDOG)
Sociedade Europeia para Doenças Infecciosas em Obstetrícia e Ginecologia (ESIDOG)

International Infectious Disease Society in Obstetrics and Gynaecology - Europe 
(I-IDSOG-Europe)
Sociedade Internacional para Doenças Infecciosas em Obstetrícia e Ginecologia - Europa 
(I-IDSOG-Europa)

Considerando as directrizes da 
- Deutsche STD-Gesellschaft (DSTDG) [Sociedade Alemã para as DST]
- Deutsche Gesellschaft für Urologie (DGU) [Sociedade Alemã de Urologia]
- AG-CPC da DGGG

Data de validade proposta: 1 de Março de 2003
 
 

Curso das infecções:
A incidência de infecções pelo HPV detectáveis atinge o auge entre os 20 e os 25 anos de idade. A incidência cumulativa determinada pelos testes de ADN ao HPV em mulheres jovens que foram observadas por um período de vários anos após a sua primeira experiência sexual, constitui, no máximo, 50% dos casos dependendo do comportamento sexual. De entre as mulheres HPV-positivas de AR, 5-10% desenvolvem resultados citológicos incomuns. A prevalência de infecções por HPV detectáveis diminui com a idade. O HPV deixa de ser detectável pelas técnicas de biologia molecular em 80% das pacientes infectadas pelo HPV após um período de cerca de 12 meses. A persistência ou progressão é observada em apenas 20% dos casos. Se uma infecção do tracto genital inferior por HPV persistir por várias anos, pode desenvolver-se uma fase pré-cancerosa (displasia, neoplasia intra-epitelial). No entanto, menos de 1% das infecções persistentes por HPV de AR dão origem a um cancro, após um intervalo médio de 15 anos. Uma vez que apenas algumas pacientes infectadas desenvolvem cancro uterino, são importantes outros cofactores para além do HPV. Além da imunossupressão, VIH, infecção, tabagismo e infecções por clamídia, os factores genéticos que impedem a supressão ou eliminação da infecção por HPV pelo sistema imunológico exercem aparentemente uma influência considerável. Existem evidências indirectas de que uma infecção genital por HPV pode persistir por toda a vida e que uma infecção latente é reactivada na presença de uma debilitação imunológica (por ex., na infecção por VIH). (12)

Quadro clínico:
Encontramos os seguintes quadros clínicos no campo da obstetrícia e ginecologia: 
- São encontrados condilomas acuminados nas regiões vulvar, vaginal, colo vaginal e, extragenitalmente na região anal; a uretra raramente é afectada (1-3%).
- Fases pré-cancerosas do colo uterino (displasia, CIN I-III) até cancro cervical.
- Neoplasia intra-epitelial vulvar (NIV, papulose de Bowen, doença de Bowen) até carcinoma vulvar e carcinoma verrugoso (Buschke-Löwenstein)
- Neoplasias intra-epiteliais perianais (NIPA) e anais (NIA) até carcinoma invasivo
- Papiloma da laringe em recém-nascidos e bébés.

Condiloma acuminado (CA):
Devido ao período de incubação, frequentemente longo (3 semanas a 8 meses), é geralmente impossível determinar a altura exacta de infecção. Sendo macroscopicamente visíveis, os condilomas são encontrados em cerca de 1% de todas as mulheres.
Os condilomas acuminados são diagnosticados através de um exame (vulva, vagina e colo do útero) e através de palpação (recto, ânus). É sempre necessário um exame com espéculo para eliminar a presença de condilomas vaginais ou cervicais. É indicada uma protoscopia nos CA intra-anais e rectais. As áreas suspeitas podem ser branqueadas pela aplicação de ácido acético diluído (3-5%). Deve ser excluída a presença de sífilis ou VIH através de análise serológica. Deve recomendar-se o exame do parceiro sexual. No caso de uma detecção perianal, deve excluir-se a presença de condilomas planos através de exame e análise histológica se necessário, na sífilis (fase II), papulose de Bowen, doença de Bowen e pólipos cutâneos do ânus; no caso de detecção intra-anal, o mesmo se aplica à papilas anais e pólipos anais.

Os condilomas acuminados durante a gravidez são associados, em casos muito raros, à ocorrência tardia de papilomas da laringe na criança. Existe um certo risco de transmissão ao recém-nascido em primíparas com menos de 20 anos de idade. Verifica-se uma forte indicação para uma cesariana primária apenas se o canal de parto estiver bloqueado por condilomas extensos. O tratamento dos condilomas durante a gravidez resulta melhor por ATC, vaporização com laser ou crioterapia. A altura ideal não se conhece; parece apropriado realizar o tratamento fora do período de parto prematuro: uma superinfecção das superfícies da ferida pode dar origem a uma infecção ascendente com subsequente parto prematuro ou ruptura do saco amniótico.

Neoplasias intra-epiteliais:
As neoplasias intra-epiteliais da vulva (NIV) costumam ser ligeiramente elevadas e multicêntricas. São raras alterações semelhantes na área da vagina (NIAV), mas podem facilmente passar despercebidas (teste de iodo de Schiller).
As neoplasias intra-epiteliais na área da parte vaginal do colo do útero apenas podem ser localizadas de forma precisa através de um exame colposcópico.

Documentação:
Desenhos, fotografias, vídeos, apresentações em computador
(consulte também as directrizes da AG-CPC da DGGG)

Procedimentos diagnósticos:
Citologia:
A citologia não é um método adequado para detectar o HPV. Os cilócitos e disceratócitos são marcadores específicos apenas para uma infecção de coloração vermelho brilhante, enquanto que a maioria das infecções por HPV não são detectadas por esta técnica. O rigor da citologia na infecção apenas por HPV situa-se actualmente em escassos 15%. 

Colposcopia:
Nativa, filtro verde, ácido acético, iodo
(consulte ainda a directrizes da AG-CPC da DGGG)

Detecção do HPV em laboratório:
As técnicas para a detecção do HPV possuem diferentes graus de sensibilidade. A experiência do laboratório é essencial para a obtenção de resultados fiáveis (em particular com técnicas de RCP ).
Os métodos clássicos de diagnóstico viral, como a microscopia electrónica, cultura de células e certos métodos imunológicos não são adequados para a detecção do HPV. O HPV não pode ser cultivado em culturas de células. O método estabelecido para a detecção viral de rotina é a hibridização de ácidos nucleicos:
- Ensaio de microplacas de captação híbrida (HC II)
- Reacção em cadeia da polimerase = RCP

O teste II de captação híbrida aprovado pela FDA (Digene, EUA) detecta mesmo 1 pg de ADN de HPV /mL; a sua sensibilidade e especificidade são quase comparáveis à RCP. As vantagens deste método são a relativa facilidade de manuseamento e a boa replicabilidade dos resultados, que o tornam no melhor método normalizado de detecção do HPV. A identificação do tipo exacto de HPV não é possível, sendo apenas detectados grupos de genotipos do HPV de "baixo risco" (6, 11, 42, 43, 44) e de "alto risco" (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68).

Na RCP, a amplificação do ADN viral ocorre em primeiro lugar. Uma sensibilidade que exceda a da captação híbrida pode ser conseguida em laboratórios adequadamente especializados. No entanto, as variações nos resultados entre vários laboratórios são consideráveis em alguns casos. A detecção do ADN do HPV através da RCP num local especializado nesta técnica é o método de eleição para numerosos estudos científicos.

Indicação para o teste ao HPV:
A utilização clínica do teste ao HPV tem sido avaliada até agora para as seguintes indicações:
1. Mulheres submetidas a rastreio de cancro, para além da citologia
2. Pacientes do sexo feminino com resultados citológicos inconclusivos para triagem (grupos de Papanicolaou IIW e III)
3. Pacientes do sexo feminino com fases pré-cancerosas ligeiras e moderadas, para prever a regressão, persistência ou progressão (grupos de Papanicolaou IIID e IVa)
4. Pacientes do sexo feminino após conização para displasia.

Re 1. O teste ao HPV pode ser usado para um rastreio primário adicionalmente ou em alternativa ao  teste de Papanicolaou. O teste ao HPV de AR é mais sensível que o exame citológico mas menos específico. Um resultado negativo ao HPV de AR indica que é extremamente improvável a presença de uma fase pré-cancerosa grave ou de um carcinoma. A vantagem do teste ao HPV na fase de rastreio deve ainda ser avaliada relativamente à taxa de benefícios/riscos. 

Re 2: A questão mais frequentemente estudada relativamente ao teste ao HPV é a triagem de mulheres com ligeiras alterações (Classe Papanicolaou IIW ou IIK, ASCUS, AGUS e CIN I). Embora a maioria das mulheres com estes diagnósticos citológicos possuam resultados normais ou lesões com um elevado potencial de regressão na avaliação histológica (CIN I), CIN II ou CIN III podem ser detectados histologicamente em 5-20% de todas as mulheres com estes diagnósticos citológicos. O valor do teste ao HPV para a triagem de mulheres com (classe Papanicolaou IIW ou IIK) para CIN II/III parece ser superior à repetição do exame citológico em todos os estudos anteriores. Tem de ser demonstrado um efeito positivo em termos de benefícios/riscos nesta indicação, bem como para o sistema de saúde alemão.

Re 3: Até 70% das displasias ligeiras ou CIN I regridem ao longo de 5 anos. Um resultados negativo recorrente no HPV de AR através de RCP mostra que a fase pré-cancerosa resultante  tem grandes probabilidades de regredir.

Re 4: Cerca de 10-15% de todas as mulheres experimentam uma persistência ou recorrência após a remoção do CIN. A incidência de cancro cervical invasivo em mulheres nas quais o CIN III foi tratado por conização é de 1 por 1000 por ano. Todos os estudos realizados até agora concordam em que o CIN persistente ou recorrente, o teste ao ADN do HPV de alto risco é superior ao exame citológico.

Indicações para colposcopia:
Qualquer mulher com infecção manifesta por HPV (por ex., condilomas acuminados) deverá ser submetida a uma colposcopia, independentemente do procedimento de teste e da localização, ou em caso de um teste de Papanicolaou positivo e /ou diagnóstico de neoplasia intra-epitelial do tracto genital inferior.
O exame colposcópico é recomendado pelos especialistas com a remoção selectiva de tecido, sempre que necessário.

Indicação para outros procedimentos de diagnóstico:
O parceiro de uma mulher com verrugas genitais deve ser clinicamente examinado e tratado de forma adequada, se forem detectadas verrugas visíveis ou lesões associadas ao HPV (por ex., clarificação de NIPA). Nos casos de CIN, NIV, VHN, ou NIP recorrentes recomenda-se também o exame do parceiro.
Aconselham-se vivamente outros procedimentos de diagnóstico para excluir outras infecções sexualmente transmissíveis.

(consulte também as directrizes da AGII da DGGG)

Tratamento:
Directrizes actuais para as NIV:

NIV I e NIV II Destruição da superfície (vaporização a laser) sob controlo colposcópico após clarificação histológica prévia

NIV III Excisão cirúrgica em pacientes saudáveis 

NIV III Áreas extensas: vaporização a laser após exclusão histológica de um evento invasivo, vulvectomia parcial, vulvectomia simples
Directrizes actuais para CIN:

1. Destruição da superfície:
Método: laser CO2, colposcopia guiada com micromaniplador 
Indicações: resultados benignos (por ex., papiloma), CIN I ou CIN II com localização ectocervical, completamente visível após biópsia, com uma paciente cooperante
CIN II-III (LIEAG) realizada individualmente por especialistas apenas com várias biópsias

2. Tratamento por ressecção:
Conização cirúrgica com ansa de alta frequência (excisão com ansa, excisão com ansa grande da zona de transformação, EAGZT)
Indicação: CIN II-III (LIEAG) persistente
Conização (a conização terapêutica baseia-se na histologia do material da biópsia)
Método: conização a laser ou com ansa, bisturi
Indicações: CIN II (endocervical), CIN III, adenocarcinoma in situ 
CIN I e CIN II persistentes com extensão endocervical

(consulte também as directrizes da AG-CPC da DGGG)

Tratamento do parceiro:
Não ficou ainda provado um efeito positivo específico sobre o risco de infecção ou nova infecção através do uso de preservativo nas doenças associadas ao HPV. Até serem excluídas ou tratadas outras infecções sexualmente transmissíveis, o uso de preservativo deve ser recomendado.

Procedimentos de tratamento recomendados com base em evidências (para verrugas anogenitais):
As fases baseadas em evidências (I a IV) e valor das recomendações (A a C) correspondem, internacionalmente à garantia de qualidade nas avaliações da literatura convencional (ver também Apêndice)
 

Auto-tratamento prescrito pelo médico Podofilotoxina (creme 0,15%, solução 0,5%); (Ib, A) Imiquimod em creme (creme 5%); (Ib, A) (beta-interferons em gel (0,1 milhões IU/g) adjuvante) (11)

Tratamento realizado por médicos Ácido tricloroacético (11) Crioterapia (11) Electrocirurgia (Ib, A) / laser (IIb, B) Excisão por tesoura / curetagem (11)

Auto-tratamento prescrito pelo médico:
Podofilotoxina, solução 0,5%, Podofilotoxina, creme 0,15%
A solução a 0,5% de podofilotoxina é aplicada nas verrugas genitais pela paciente usando um cotonete de algodão e o creme a 0,15% de podofilotoxina com o dedo duas vezes ao dia durante 3 dias. Segue-se uma pausa de 4 dias. O tratamento repete-se por um máximo de quatro ciclos. Área máxima tratável de verrugas: 10 cm2, dose máxima diária: 0,5 mL.
O creme a 0,15% de podofilotoxina tem vindo a ser aprovado para o tratamento de verrugas genitais externas em homens e mulheres. A solução a 0,5% de podofilotoxina tem sido aprovada apenas para homens.

Imiquimod, creme a % (Aldara®)
O Imiquimod é o primeiro imuno-estimulante "tópico" do mercado. A terapia tópica das verrugas genitais três vezes por semana à noite, até um máximo de 16 semanas. Recomenda-se que a área tratada seja lavada com água 6 a 10 horas mais tarde. A reacção primária ao tratamento durante os estudos foi positiva e o imiquimod revelou taxas de recorrência muito baixas (16%) ao longo do curso subsequente da doença. 

Terapia adjuvante tópica com beta-interferons em gel após remoção das verrugas anogenitais
A terapia tópica após remoção das verrugas anogenitais externas com electrocautério ou laser é constituída por cinco aplicações de beta-interferons em gel (0,1 milhão IU/g de gel) por dia durante 4 semanas. Área máxima tratável de verrugas £ 10 cm2.
O auto-tratamento com as medicações indicadas deve geralmente ser recomendado em novas lesões com ceratose limitada. Deve prever-se a falha mais frequente do tratamento e recorrências locais em caso de lesões com ceratose e devido a uma profundidade de penetração insuficiente das substâncias. As substâncias foram aprovadas até agora apenas em relação aos órgãos genitais externos.
A podofilotoxina, o imiquimod e os beta-interferons estão contra-indicado durante a gravidez e não foram aprovados para as membranas mucosas nem para pacientes com imunossupressão. 

Tratamentos realizados por médicos:
Ácido tricloroacético (até 85%)
A aplicação de ácido tricloroacético conduz a necrose celular. O ácido tricloroacético é aplicado nas verrugas pelo médico com um aplicador. São obtidos excelentes resultados em condilomas acuminados pequenos sem ceratose em áreas de membranas mucosas. O tratamento repete-se a intervalos semanais.
Desvantagens: queimadura e dor
Vantagens: cicatrização sem formação de cicatrizes. Seguro para utilização durante a gravidez. Usado apenas em quantidades muito reduzidas. É necessária a neutralização com bicarbonato de sódio em caso de sobredosagem. O epitélio circundante pode ser coberto com um unguento gordo, se necessário.

Crioterapia
Utilização do frio com azoto líquido num procedimento aberto (pulverização ou cotonete de algodão) ou como crioterapia de contacto (procedimento fechado {crio-sonda com CO2, N2O, N2). O tratamento repete-se semanalmente ou de 2 em 2 semanas.
Vantagens: baixo custo, procedimento simples, quase sem complicações a longo prazo
Desvantagens: complicações iniciais locais, recorrências frequentes (até 75%)

Métodos cirúrgicos
Remoção por excisão com tesoura ou colher cortante, curetagem, electrocautério ou laser CO2 / Nd-YAG. Os métodos cirúrgicos podem ser usados como tratamento primário . É sempre necessária a anestesia local. O tratamento com electrocautério ou laser é indicado principalmente para verrugas tipo mancha, extensas e recorrentes. 
Vantagens: efeito de tratamento imediato
Desvantagens: formação de fumos pelo laser CO2 e tratamento com electrocautério. Este pode constituir um problema de segurança devido às possíveis partículas virais infecciosas presentes nos fumos (detecção de ADN viral). Devem ser usadas máscaras faciais especiais e óculos de protecção e o fumo deve ser removido por um sistema de sucção. 

Tratamentos recomendados para verrugas genitais com localização especial:
Canal anal
Crioterapia com azoto líquido, ácido tricloroacético (apenas com condilomas acuminados pequenos) ou métodos cirúrgicos (laser CO2-/Nd-YAG ou electrocautério).

Vagina
Crioterapia (apenas azoto líquido, a crio-sonda está contra-indicada), ácido tricloroacético ou procedimento cirúrgico (laser CO2 ou electrocautério).

Colo do útero
Laser CO2 

(relativamente à Uretra consulte as directrizes da DGU)

Vacinação:
O importante papel desempenhado pelos vírus do papiloma humano patogénico na etiologia do cancro e a morbidez associada à infecção em pacientes do sexo feminino, indicam a adequação da procura de vacinas terapêuticas e profiláticas apropriadas. As partículas de vírus isentas de ADN (PSV), que já foram testadas em experiências com animais, foram desenvolvidas para imunoprofilaxia. Uma vez que as PSVs possuem uma actividade muito específica, têm de ser incluídos vários tipos de HPV numa profilaxia eficaz. As vacinas que estimulam o sistema imunitário para que o mesmo rejeite as células HPV-positivas podem ser usadas no tratamento de lesões já existentes. Uma vez que esta reacção é provavelmente também específica de um tipo, é necessário um procedimento de diagnóstico do HPV na lesão a tratar (através de um método baseado em RCP). Actualmente, são várias as vacinas em fase de desenvolvimento pré-clínico ou clínico; no entanto, serão necessários vários anos até que a primeira vacina contra o HPV chegue ao mercado. 

Referências:
1. IDSOG Task Team Report: Management of Genital Human Papillomavirus (HPV) Infection.
Ch. Livengood, Udo B. Hoyme. 2000
2. European course on HPV associated pathology: guidelines for primary care physicians for the diagnosis and management of anogenital warts.
G. von Krogh, C.f.N. Lacey, G. Gross, R. Barasso, A. Schneider
Sexual transmitted Infections 2000; 76; 162 – 168.
3. Diagnostic Procedures and Treatment of Genital Diseases Caused by Human Papillomaviruses (HPV).
P. Schneede, A. Hofstetter. Guidelines of the German Society for Urology 2001
4. Guidelines for the Clinical Picture of Condylomata in the Anorectal Region.
Guidelines of the German Dermatological Society 2000.
5. Condylomata acuminata and Other HPV-associated Clinical Pictures of the Genitalia and Urethra.
Guidelines of the German STD Society 2000.
6. Prevention of Genital HPV Infection and Sequelae: Report of an external consultants‘ Meeting.
CDC Division of STD Prevention 12/1999
7. Importance of the Detection of Human Papillomaviruses (HPV) in Screening
A. Schneider, H. Hoyer, M. Dürst
Deutsches Ärzteblatt 2001.
8. Diagnostic and Therapeutic Standards in Intraepithelial Neoplasia and Early Invasive Carcinomas of the Female Genital Tract
AG-CPC of the DGGG 2000
9. Comparison of three management strategies for patients with a typical squamous cells of undetermined significance: Baseline results from a randomized trial
D. Solomon, M. Schiffmann, R. Tarone (for the ALTS Group)
J. Nat. Cancer Inst., Vol. 93, No. 4, February 21, 2001, 293-299.
10. Safety and Immunogenicity trial in adult volunteers of a human papillomavirus 16 L1 virus-like particle vaccine
C.D. Harro et al
J. Nat. Cancer Inst., Vol. 93, No. 4, February 21, 2001, 284-292
11. per publications in Ärzteblatt and Frauenarzt 
Schneider A. and Wagner D. Infections of Women with Genital Human Papillomavirus.
Dt Ärztebl 1993; 90; A 730-A 732
Schneider A., Wagner D. Recommendations for the Diagnosis and Treatment of HPV Infections and Precancerous States of the Lower Genital Tract.
Frauenarzt, 1994; 35: 1057-1065
Schneider A. Sponsoring group "Papillomavirus Infections in Man and Animals." Approach in a Pathological Cervical Smear.
Frauenarzt 1995; 36: 704-707
12. Personal communication
Chr. Thaler

Apêndice:
Avaliação de evidências (fases I-IV) e classificação (A-C) das recomendações de tratamento importantes para as directrizes:

Foram usadas para as directrizes as fontes de literatura com evidências de grau A e fase de avaliação de evidências Ib, ou seja, evidências baseadas em estudos randomizados e controlados. Não estão disponíveis estudos randomizados controlados por meta-análise (grau A, fase Ia). A avaliação da terapia laser foi possível apenas com base em estudos de evidências da fase IIa (grau B), ou seja, estudos científicos concebidos por especialistas sem randomização. Não foram basicamente considerados estudos quase experimentais concebidos por especialistas (IIb, B), estudos descritivos não experimentais (estudos comparativos, estudos de correlações e estudos de casos práticos) (grau B, fase III) e pareceres de peritos (grau C, fase IV).

Abreviaturas:
ADN Ácido desoxirribonucleico
AG-CPC Arbeitsgemeinschaft Zervixpathologie und Zytologie der DGGG [Grupo de Estudo da Patologia e Citologia Cervical da DGGG]
AGII Arbeitsgemeinschaft Infektiologie und Infektionsimmunologie der DGGG [Grupo de Estudo de Infectologia e Imunologia Infecciosa da DGGG]
ASCUS Células escamosas atípicas de importância indeterminada
ATC Ácido tricloroacético
CIN Neoplasia intra-epitelial cervical
DGGG Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe [Sociedade Alemã de Obstetrícia e Ginecologia]
EAGZT Excisão com ansa grande da zona de transformação
HC II Captação híbrida II
HPV Vírus do papiloma humano
HPV AR HPV de alto risco
HPV BR HPV de baixo risco
LIEAG Lesão intra-epitelial escamosa de alto grau
LIEBR Lesão intra-epitelial escamosa de baixo grau
NIA Neoplasia intra-epitelial anal
NIP Neoplasia intra-epitelial do pénis
NIV Neoplasia intra-epitelial vaginal
NIV Neoplasia intra-epitelial vaginal
PSV Partículas semelhantes a vírus
RCP Reacção em cadeia da polimerase