Directrices para el diagnóstico y el tratamiento 
de las infecciones genitales femeninas por el VPH

E.R. Weissenbacher, A. Schneider, L. Gissmann, G. Gross, P. Hillemanns,
M. Link, U. Petry, P. Schneede, V. Schneider y H. Spitzbart
 

Arbeitsgemeinschaft für Infektionen und Infektionsimmunologie in der Gynäkologie und Geburtshilfe der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (AGII of the DGGG) [Grupo de Estudio de Infectología e Inmunología Infecciosa en Obstetricia y Ginecología de la Sociedad Alemana de Obstetricia y Ginecología]
 

European Society for Infectious Diseases in Obstetrics and Gynaecology (ESIDOG) 
[Sociedad Europea de Enfermedades Infecciosas en Obstetricia y Ginecología]

International Infectious Disease Society in Obstetrics and Gynaecology – Europe 
(I-IDSOG-Europe)
[Sociedad Internacional de Enfermedades Infecciosas en Obstetricia y Ginecología - Europa] 

Con consideración de las directrices de: 
- Deutsche STD-Gesellschaft (DSTDG) [Sociedad Alemana de STD]
- Deutsche Gesellschaft für Urologie (DGU) [Sociedad Alemana de Urología]
- AG-CPC de DGGG

Fecha propuesta de validez: 1 de marzo de 2003
 
 

Epidemiología de las infecciones:
La incidencia de las infecciones por el VPH detectables es máxima entre los 20 y los 25 años. La incidencia acumulada, determinada mediante pruebas del ADN del VPH en mujeres jóvenes observadas durante un periodo de varios años después de su primera relación sexual, llega hasta el 50% dependiendo de la conducta sexual. En el 5% al 10% de las mujeres VPH AR positivas aparecen anomalías citológicas. La prevalencia de las infecciones por el VPH detectables disminuye con la edad. En el 80% de las mujeres infectadas, el VPH ya no es detectable mediante técnicas de biología molecular al cabo de 12 meses aproximadamente. La infección sólo persiste o progresa en el 20% de los casos. Si una infección del aparato genital inferior debida al VPH persiste durante varios años, pueden aparecer lesiones precancerosas (displasia, neoplasia intraepitelial). Sin embargo, menos del 1% de las infecciones por VPH AR evolucionan hacia un cáncer tras un intervalo promedio de 15 años. Dado que sólo un pequeño número de pacientes infectadas padecen ulteriormente un cáncer de útero, en el proceso intervienen otros cofactores importantes, además del VPH. Se ha observado que tienen gran importancia no sólo la inmunodepresión, sino también la infección por el VIH, el tabaquismo, las infecciones por clamidias y factores genéticos que no permiten al sistema inmunitario suprimir o eliminar la infección por el VPH. Existen pruebas indirectas de que una infección genital por el VPH puede persistir durante toda la vida, y que las infecciones latentes se reactivan en estados de inmunodepresión (por ejemplo, en la infección por el VIH). (12)

Cuadro clínico:
En el ámbito de la obstetricia y la ginecología se observan los cuadros clínicos siguientes: 
- Presencia de condilomas acuminados en la vulva, la vagina y la porción vaginal del cuello uterino, así como en la región anal; la uretra se afecta pocas veces (1-3%).
- Desde lesiones precancerosas del cuello uterino (displasia, CIN I-III) hasta cáncer cervicouterino.
- Desde neoplasias intraepiteliales de la vulva (VIN, papulosis bowenoide, enfermedad de Bowen) hasta carcinoma vulvar y carcinoma verrugoso (Buschke-Löwenstein).
- Desde neoplasias intraepiteliales perianales (PAIN) y anales (AIN) hasta carcinoma invasor.
- Papiloma laríngeo en neonatos y lactantes. 

Condilomas acuminados (CA):
Debido al periodo de incubación, a menudo prolongado (entre 3 semanas y  8 meses), suele ser imposible determinar el momento exacto del contagio. Aproximadamente el 1% de las mujeres presenta condilomas macroscópicos.
Los condilomas acuminados se diagnostican mediante la exploración (vulva, vagina y cuello uterino) y el tacto rectal (recto, ano). Siempre es necesaria una exploración con espéculo para descartar la presencia de condilomas vaginales cervicouterinos. En el caso de CA intraanales y rectales está indicada una proctoscopia. Pueden blanquearse las áreas sospechosas mediante la aplicación tópica de ácido acético diluido (3-5%). Es necesario realizar pruebas serológicas para descartar una infección sifilítica o por el VIH. Debe recomendarse la exploración clínica de la pareja. En caso de lesiones perianales, se descartará la presencia de condilomas planos mediante la exploración o, en caso necesario, el estudio histológico, en la sífilis (estadio II), la papulosis bowenoide, la enfermedad de Bowen y los papilomas cutáneos; en el caso de lesiones intraanales, lo anterior es aplicable también a las papilas anales y los pólipos rectales. 

La presencia de condilomas acuminados durante el embarazo se asocia en casos muy poco frecuentes con la aparición ulterior de papilomas laríngeos en el niño. Existe cierto riesgo de transmisión al neonato en las primíparas menores de 20 años. La única indicación absoluta de cesárea en primera intención es la presencia de una extensa condilomatosis que bloquea el canal del parto. Durante el embarazo, el tratamiento más adecuado de los condilomas consiste en la aplicación de TCA, la vaporización con láser o la crioterapia. Se desconoce cuándo es el momento óptimo; parece razonable aplicar el tratamiento fuera del periodo de riesgo de parto prematuro: la sobreinfección de las superficies tratadas podría dar lugar a una infección ascendente, con el consiguiente peligro de parto prematuro o de rotura de la bolsa de las aguas. 

Neoplasias intraepiteliales:
Las neoplasias intraepiteliales de la vulva (VIN) suelen ser un poco protuberantes y multicéntricas. Este tipo de lesiones son muy poco frecuentes en la vagina (VAIN), pero es fácil que pasen inadvertidas (prueba del lugol de Schiller).
Las neoplasias intraepiteliales de la porción vaginal del cuello uterino sólo pueden localizarse con precisión mediante colposcopia.

Documentación:
Dibujos, fotografías, vídeos, presentaciones informatizadas
(v. también las directrices de AG-CPC de DGGG)

Técnicas de diagnóstico:
Citología:
La citología no es un método adecuado para detectar el VPH. Los coilocitos y los disqueratocitos sólo son marcadores específicos de las infecciones floridas, por lo que esta técnica no logra detectar la mayoría de las infecciones por el VPH. Hoy por hoy, sólo se atribuye a la citología una precisión del 15% en la infección por el VPH. 

Colposcopia:
Simple, con filtro verde, con aplicación de ácido acético, con aplicación de lugol
(v. también las directrices de AG-CPC de DGGG)

Detección del VPH en el laboratorio:
Las técnicas de detección del VPH difieren por su sensibilidad. La experiencia del laboratorio es fundamental para obtener resultados fiables (sobre todo en el caso de las técnicas de PCR).
Los métodos clásicos de diagnóstico vírico, como la microscopia electrónica, los cultivos celulares y ciertos métodos inmunológicos, no son adecuados para la detección del VPH.  Este virus no puede cultivarse en cultivos celulares. El método establecido para la detección vírica sistemática es la hibridación de ácidos nucleicos:
- Ensayo de captura de híbridos en microplaca (HC II)
- Reacción en cadena de la polimerasa = PCR

La prueba Hybrid Capture II (Digene, EE. UU.), aprobada por la FDA, llega a detectar incluso 1 pg de ADN de VPH/mL; su sensibilidad y especificidad son casi iguales a las de la PCR.  Las ventajas de este método son su manejo relativamente sencillo y la buena reproducibilidad de los resultados, que hacen de él la mejor prueba normalizada de detección del VPH. No permite identificar el tipo exacto del VPH, sino sólo los serotipos de “bajo riesgo” (6, 11, 42, 43, 44) y de "alto riesgo" (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68).

En la PCR se procede primero a la amplificación del ADN vírico. En laboratorios especializados puede lograrse una sensibilidad superior a la de la prueba de captura de híbridos. Sin embargo, en algunos casos las variaciones entre los laboratorios son importantes. La detección del ADN de VPH mediante PCR en un laboratorio especializado en esta técnica es el método de elección para numerosos estudios científicos. 

Indicaciones de la prueba de detección del VPH:
Hasta el momento, se ha evaluado el uso clínico de la prueba del VPH en las indicaciones siguientes:
1. Como parte del diagnóstico precoz del cáncer, junto con la citología.
2. En mujeres con citologías dudosas, para su cribado (clases PAP IIW y III).
3. En mujeres con lesiones precancerosas de grado leve y moderado, para pronosticar la remisión, la persistencia o la progresión (clases PAP IIID y IVa).
4. En mujeres que han sido sometidas a conización para el tratamiento de una displasia.

Re 1. La prueba del VPH puede utilizarse para el cribado primario en combinación con la citología o como alternativa a ésta. La prueba del VPH AR es más sensible que la citología, pero menos específica. Un resultado negativo de la prueba del VPH AR indica que es sumamente improbable la existencia de una lesión precancerosa importante o un carcinoma. Aún queda por evaluar el beneficio de la prueba del VPH como método de cribado mediante un análisis de coste-beneficio. 

Re 2: La prueba del VPH se utiliza sobre todo para el cribado de las mujeres con lesiones de menor gravedad (citologías de clase PAP IIW o IIK, ASCUS, AGUS y CIN I). Aunque la mayoría de las mujeres con estos diagnósticos citológicos tienen resultados normales o lesiones con un alto potencial de remisión en la evaluación histológica (CIN I), en el 5-20% de ellas pueden detectarse histológicamente lesiones de grado CIN II o CIN III. En todos los estudios anteriores, la prueba del VPH se ha mostrado más eficaz que las citologías repetidas en el cribado de pacientes con frotis de clase PAP IIW o IIK para las lesiones CIN II/III. Es preciso demostrar también su rentabilidad en esta indicación para el sistema de salud alemán.

Re 3: Hasta el 70% de los casos de displasia de grado leve o CIN I remiten al cabo de 5 años. Los resultados negativos repetidos en la prueba de detección del VPH AR mediante PCR indican que es muy probable que la lesión precancerosa remita. 

Re 4: Aproximadamente en el 10-15% de todas las mujeres se constata la persistencia o recurrencia de una CIN después de su extirpación. La incidencia anual de cáncer cervical invasor en mujeres en las que se trató una CIN III mediante conización es de 1 caso por 1000. Todos los estudios realizados hasta ahora concuerdan en que la prueba del ADN del VPH de alto riesgo es superior a la citología en la CIN persistente o recurrente.
Indicaciones de la colposcopia:

Debe realizarse una colposcopia a todas las mujeres con infección confirmada por el VPH (p. ej., condilomas acuminados), independientemente del método de detección y de la localización, de una citología positiva y/o del diagnóstico de neoplasia intraepitelial del aparato genital inferior. 
Los expertos recomiendan practicar una colposcopia, con extirpación selectiva del tejido en caso necesario.

Indicaciones de otras pruebas de diagnóstico:
Las parejas de las mujeres con condilomas genitales deben someterse a una exploración clínica y recibir el tratamiento pertinente si se descubren condilomas visibles o lesiones asociadas al VPH (por ejemplo, confirmación de PAIN). También se recomienda explorar a las parejas en caso de CIN, VIN, VHN o PIN recurrente.
Se recomienda vivamente realizar pruebas diagnósticas para descartar otras infecciones de trasmisión sexual.

(v. también las  directrices de AGII de DGGG)

Tratamiento:
Directrices vigentes para el tratamiento de la VIN:

VIN I y VIN II Destrucción de la superficie (vaporización con láser) bajo control colposcópico, tras confirmación histológica.

VIN III Resección quirúrgica en pacientes sanas. 

VIN III Áreas extensas: vaporización con láser una vez descartada histológicamente una lesión invasora, vulvectomía superficial y vulvectomía simple.

Directrices vigentes para el tratamiento de la CIN:
1. Destrucción superficial:
Método: láser de CO2, bajo control colposcópico con micromanipulador. 
Indicaciones: Lesiones benignas (ej., papilomas), CIN I o CIN II en situación ectocervical, completamente visible, tras una biopsia; paciente colaboradora.
CIN II-III (HGSIL), practicada sólo por expertos y con múltiples biopsias.

2. Resección quirúrgica:
Conización con asa de corte (exéresis con asa de corte, exéresis de la zona de transformación con asa de corte grande [LLETZ]).
Indicaciones: CIN II-III persistente (HGSIL).
Conización (la conización terapéutica se basa en la histología del material de biopsia)
Método: Conización con asa de corte o láser, bisturí.
Indicaciones: CIN II (endocervical), CIN III, adenocarcinoma in situ.
CIN I persistente y CIN II con extensión endocervical.

(v. también las directrices de AG-CPC de DGGG)

Tratamiento de la pareja:
No se ha demostrado que el uso del preservativo reduzca específicamente el riesgo de infección o reinfección en las enfermedades asociadas al VPH. Debe recomendarse el uso del preservativo hasta que se hayan descartado o tratado otras ETS.

Tratamientos recomendados basados en pruebas (para los condilomas anogenitales):
Los estadios (I a IV) y el valor de las recomendaciones (A a C) basadas en pruebas se corresponden a nivel internacional con la garantía de la calidad en las evaluaciones convencionales de la bibliografía (v. también el Apéndice)
 

Autotratamiento prescrito por el médico Podofilotoxina (crema al 0,15%, solución al 0,5%); (Ib, A) Imiquimod en crema (crema al 5%); (Ib, A) (Interferón beta en gel (0,1 millones UI/g) como coadyuvante) (11)

Tratamiento aplicado por el médico Ácido tricloroacético  (11) Crioterapia (11) Electrocirugía (Ib, A) / láser (IIb, B) Resección con tijeras / legrado (11)

Autotratamiento prescrito por el médico:
Podofilotoxina, solución al 0,5%  y crema al 0,15%
El paciente se aplica la solución de podofilotoxina al 0,5% sobre los condilomas genitales con una torunda de algodón, y la crema de podofilotoxina al 0,15% con el dedo dos veces al día durante tres días. Tras un descanso de 4 días, se repite el tratamiento hasta un máximo de 4 ciclos. El área máxima tratable de condilomatosis es de 10 cm2, y la dosis máxima diaria es de 0,5 mL.
La crema de podofilotoxina al 0,15% se ha aprobado para el tratamiento de los condilomas genitales externos en hombres y mujeres. La solución de podofilotoxina al 0,5% sólo se ha aprobado para el tratamiento de pacientes varones.

Imiquimod, crema al 5% (Aldara®)
Imiquimod es el primer inmunoestimulante "tópico" comercializado. Para el tratamiento tópico de los condilomas genitales se aplica tres veces a la semana por la noche, hasta un máximo de 16 semanas. Se recomienda lavar la zona tratada con agua entre 6 y 10 horas después. En los estudios, cuando la respuesta primaria al tratamiento era positiva, las tasas de recurrencia eran muy bajas (16%) en el curso ulterior de la enfermedad. 

Aplicación de gel de interferón beta como tratamiento tópico adyuvante tras la extirpación de condilomas anogenitales
El tratamiento tópico después de la extirpación de los condilomas anogenitales externos mediante electrobisturí o láser consiste en cinco aplicaciones diarias de interferón beta en gel (0,1 millones UI/g de gel) durante 4 semanas. El área máxima de condilomatosis tratable es £ 10 cm2.
En términos generales, se recomienda el autotratamiento con los medicamentos indicados en las lesiones nuevas con queratosis limitada. En el caso de lesiones queratósicas, es más frecuente que el tratamiento fracase y que se produzcan recidivas locales debido a la insuficiente penetración de los medicamentos. Hasta el momento, éstos sólo se han aprobado para su aplicación en los genitales externos. La podofilotoxina, el imiquimod y el interferón beta están contraindicados en el embarazo, y no están aprobados para su aplicación en las mucosas o en pacientes inmunodeprimidos. 

Tratamientos realizados por el médico: 
Ácido tricloroacético (hasta el 85%)
La aplicación de ácido tricloroacético sobre los condilomas causa necrosis celular. El médico la lleva a cabo con un aplicador. Se obtienen muy buenos resultados en condilomas acuminados pequeños y no queratósicos de las mucosas. El tratamiento se repite a intervalos de una semana. 
Desventajas: Quemazón y dolor.
Ventajas: Las lesiones curan sin dejar cicatriz. Puede utilizarse durante el embarazo. Sólo se aplican cantidades muy pequeñas. En caso de sobredosificación, debe neutralizarse con bicarbonato sódico. Puede cubrirse el epitelio circundante con una pomada grasa cuando sea necesario.

Crioterapia
Consiste en la aplicación de frío con nitrógeno líquido mediante una técnica abierta (pulverización o torunda de algodón) o como crioterapia de contacto (técnica cerrada [criosonda con CO2, N2O, N2]). El tratamiento se repite cada semana o cada 2 semanas.
Ventajas: Bajo coste, técnica sencilla, muy pocas complicaciones a largo plazo.
Desventajas: Complicaciones locales al principio, recidivas frecuentes (hasta en el 75% de los casos).

Métodos quirúrgicos 
Resección con tijeras o cucharilla, legrado, electrobisturí o láser CO2 / Nd-YAG. Se puede recurrir a la cirugía como tratamiento de primera intención. Siempre es necesaria la anestesia local. Está indicado el tratamiento con electrobisturí o láser en los condilomas extensos y recidivantes que adoptan fundamentalmente la forma de placas. 
Ventajas: Efecto terapéutico inmediato.
Desventajas: Tanto el láser de CO2 como el electrobisturí generan humo, el cual puede plantear un problema de seguridad porque puede contener partículas víricas infecciosas (detección de ADN vírico). El personal debe utilizar mascarillas especiales y gafas protectoras, y el humo debe eliminarse por aspiración. 

Tratamientos recomendados para los condilomas genitales en localizaciones especiales:
Conducto anal
Crioterapia con nitrógeno líquido, ácido tricloroacético (sólo en los condilomas acuminados pequeños) o métodos quirúrgicos (láser de CO2 / Nd-YAG o electrobisturí).

Vagina
Crioterapia (sólo con nitrógeno líquido; las criosondas están contraindicadas), ácido tricloroacético o cirugía (láser de CO2 o electrobisturí).

Cuello uterino
Láser de CO2 

(con relación a la Uretra, v. las directrices de la DGU)

Vacunación: 
Tanto el importante papel que desempeñan los virus patógenos del papiloma humano en la etiología del cáncer, como la morbilidad asociada a la infección en la población femenina, indican que es necesario buscar vacunas preventivas y terapéuticas. Se han desarrollado con fines inmunoprofilácticos partículas víricas sin ADN (VLP) que ya han sido ensayadas en animales. Dado que las VLP poseen una actividad muy específica, una profilaxis eficaz exige incluir varios tipos de VPH. Para el tratamiento de las lesiones ya existentes pueden utilizarse vacunas que estimulen el sistema inmunitario para que rechace las células VPH-positivas. Dado que esta reacción también es, probablemente, específica de cada serotipo vírico, es necesaria una técnica de diagnóstico del VPH en la lesión que se desea tratar (por un método basado en la PCR). En la actualidad, varias vacunas se encuentran en fase de desarrollo preclínico o clínico; no obstante, pasarán varios años antes de que la primera vacuna contra el VPH llegue al mercado. 

Bibliografía:
1. IDSOG Task Team Report: Management of Genital Human Papillomavirus (HPV) Infection.
Ch. Livengood, Udo B. Hoyme. 2000
2. European course on HPV associated pathology: guidelines for primary care physicians for the diagnosis and management of anogenital warts.
G. von Krogh, C.f.N. Lacey, G. Gross, R. Barasso, A. Schneider
Sexual transmitted Infections 2000; 76; 162 – 168.
3. Diagnostic Procedures and Treatment of Genital Diseases Caused by Human Papillomaviruses (HPV).
P. Schneede, A. Hofstetter. Guidelines of the German Society for Urology 2001
4. Guidelines for the Clinical Picture of Condylomata in the Anorectal Region.
Guidelines of the German Dermatological Society 2000.
5. Condylomata acuminata and Other HPV-associated Clinical Pictures of the Genitalia and Urethra.
Guidelines of the German STD Society 2000.
6. Prevention of Genital HPV Infection and Sequelae: Report of an external consultants‘ Meeting.
CDC Division of STD Prevention 12/1999
7. Importance of the Detection of Human Papillomaviruses (HPV) in Screening
A. Schneider, H. Hoyer, M. Dürst
Deutsches Ärzteblatt 2001.
8. Diagnostic and Therapeutic Standards in Intraepithelial Neoplasia and Early Invasive Carcinomas of the Female Genital Tract
AG-CPC of the DGGG 2000
9. Comparison of three management strategies for patients with a typical squamous cells of undetermined significance: Baseline results from a randomized trial
D. Solomon, M. Schiffmann, R. Tarone (para el grupo ALTS Group)
J. Nat. Cancer Inst., Vol. 93, No. 4, February 21, 2001, 293-299.
10. Safety and Immunogenicity trial in adult volunteers of a human papillomavirus 16 L1 virus-like particle vaccine
C.D. Harro et al.
J. Nat. Cancer Inst., Vol. 93, No. 4, February 21, 2001, 284-292
11. Según artículos publicados en Ärzteblatt y Frauenarzt 
Schneider A. and Wagner D. Infections of Women with Genital Human Papillomavirus.
Dt Ärztebl 1993; 90; A 730-A 732
Schneider A., Wagner D. Recommendations for the Diagnosis and Treatment of HPV Infections and Precancerous States of the Lower Genital Tract.
Frauenarzt, 1994; 35: 1057-1065
Schneider A. Sponsoring group "Papillomavirus Infections in Man and Animals." Approach in a Pathological Cervical Smear.
Frauenarzt 1995; 36: 704-707
12. Comunicación personal
Chr. Thaler

Apéndice:
Evaluación (estadios I-IV) y clasificación (A-C) de las pruebas en las que se basan las recomendaciones terapéuticas de interés para las directrices:

Para la elaboración de las directrices se utilizaron fuentes bibliográficas con pruebas de grado A y en estadio de evaluación Ib, es decir, pruebas obtenidas en estudios aleatorizados y controlados. No se disponía de estudios aleatorizados controlados por metanálisis (grado A, estadio Ia). El tratamiento con láser sólo pudo evaluarse basándose en estudios de estadio IIa (grado B), es decir, estudios científicos diseñados por expertos sin aleatorización. En esencia, no se tuvieron en cuenta los estudios casi experimentales diseñados por expertos (IIb, B), los estudios descriptivos no experimentales (estudios comparativos, estudios de correlación y estudios de casos) (grado  B, estadio III) y las opiniones de expertos (grado C, estadio IV). 

Abreviaturas:
ADN Ácido desoxirribonucleico
AG-CPC Arbeitsgemeinschaft Zervixpathologie und Zytologie der DGGG [Grupo de Estudio de Anatomía Patológica y Citología Cervical de DGGG]
AGII Arbeitsgemeinschaft Infektiologie und Infektionsimmunologie der DGGG [Grupo de Estudio de Infectología e Inmunología Infecciosa de DGGG]
AIN Neoplasia anal intraepitelial
ASCUS Células escamosas atípicas de significado incierto
CIN Neoplasia cervical intraepitelial
DGGG Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe [Sociedad Alemana de Obstetricia y Ginecología]
HC II Hybrid Capture II
HSIL Lesión escamosa intraepitelial de alto grado de anaplasia
LLETZ Exéresis de la zona de transformación con asa de corte grande
LSIL Lesión intraepitelial escamosa de bajo grado de anaplasia
PCR Reacción en cadena de la polimerasa
PIN Neoplasia peniana intraepitelial
TCA Ácido tricloroacético 
VAIN Neoplasia vaginal intraepitelial
VIN Neoplasia vaginal intraepitelial
VLP Partículas semejantes a virus
VPH Virus del papiloma humano
VPH AR VPH de alto riesgo
VPH BR VPH de bajo riesgo