Das klinische Erscheinungsbild einer Infektion mit Papillomviren in Form von gutartigen Tumoren der Haut und der Schleimhaut ist der Menschheit schon seit über 2000 Jahren bekannt. Bereits der griechische Arzt Galen beschrieb charakteristische warzenförmige Hautveränderungen im Genitalbereich und die bis heute verwendete Bezeichnung "Condyloma" ist historisch von den Griechen für eine kreisförmige Hautverdickung im Bereich des Anus eingeführt worden. Gegen Mitte des 16. Jahrhunderts wurde dann von Fallopius zur besseren Differentialdiagnose gegenüber den durch Syphillis verursachten flachen Hautveränderungen der Begriff "Condylomata accuminata" (spitze Genitalwarzen) geprägt. Die virale Ätiologie dieser benignen Hauttumoren wurde bereits zu Beginn dieses Jahrhunderts auf Grund von Freiwilligenversuchen postuliert, bei denen Testpersonen mit filtrierten zellfreien Extrakten von Warzen infiziert wurden und damit neue Warzen induziert werden konnten. Mit Hilfe der Elektronenmikroskopie wurden 1950 schließlich Viruspartikel in Hautwarzen und 1968 in Genitalwarzen nachgewiesen. Bei den identifizierten Partikeln handelte es sich um nicht umhüllte ikosaedrische Viren mit einem Durchmesser von 55nm, die in ihrem Inneren eine doppelsträngige ringförmig geschlossene DNA von ca. 8000 bp Länge enthalten, die mit zellulären Histonen assoziiert ist (Abb. 1a u. 1b).

Abb. 1 a und 1 b
 

Die Partikel sind resistent gegen organische Lösungsmittel und gegen eine Hitzebehandlung von 56°C und sind in der Umwelt lange Zeit infektiös. Auf Grund ihrer Morphologie und Genomstruktur wurden die Papillomviren als Unterfamilie zusammen mit den Polyomaviren in der Familie der Papovaviren zusammengefaßt.
 

Infektion bewirkt meist benigne Tumoren

Papillomviren zeigen einen strikten Tropismus für epitheliale Gewebe. Virusvermehrung findet nur im terminal differenzierten Plattenepithel der Haut und der Schleimhaut statt, da einzelne Schritte der viralen Genexpression und der Virusreifung eng mit dem jeweiligen Differenzierungsstatus der Epithelzellen gekoppelt sind. In benignen Tumoren führt die Virusvermehrung zwar häufig zu einem zytopathogenen Effekt im infizierten Epithel, der sich in Form von sogenannten Koilozyten (Zellen mit aufgehelltem Zytoplasma und pyknotischem Kern) manifestiert. Es sind jedoch keine Zellnekrosen oder Entzündungsvorgänge mit der Virusvermehrung verknüpft, so daß die Infektion in der Regel vom Immunsystem nicht effizient erkannt wird. Meist verläuft sie klinisch inapparent und wird vom betroffenen Individuum nicht wahrgenommen. In einem geringen Prozentsatz der primären HPV-Infektionen bilden sich benigne Tumoren der Schleimhaut und der Haut aus, die in der Regel nach Monaten bis Jahren spontan abheilen. Eine Entartung dieser gutartigen Tumoren ist nur extrem selten zu beobachten. Die benignen Tumoren (Kondylome, Warzen, Papillome) weisen histologisch ein verdicktes Epithel und ausgeprägte Papillenbildung, aber keine drastisch erhöhten Mitoseraten auf. Deshalb wird angenommen, daß die massive Epithelverbreiterung vor allem auf einer verzögerten Differenzierungsbereitschaft der Keratinozyten in den Schichten des stratum spinosum beruht.
 

HPV-Typ bestimmt die Klinik

Die klinischen Krankheitsbilder, die durch die Infektion verursacht werden können, sind häufig charakteristisch für den infizierenden HPV-Typ (Tabelle 1).

Tabelle 1

Vulgäre Warzen der Extremitäten und Plantarwarzen werden vor allem durch die HPV Typen 1, 2, 4, 10, 27, 57 und 65 verursacht. In genitalen Kondylomen und juvenilen Larynxpapillomen finden sich dagegen bevorzugt die Typen 6 und 11.
Die in benignen Warzen auftretenden zytopathologischen Veränderungen in Form von Koilozyten wurden schon sehr frühzeitig auch in den als Präkanzerosen verdächtigten Dysplasien (auch: zervikale intraepitheliale Neoplasien; abgekürzt CIN) des Gebärmutterhalses entdeckt. Zervikale Neoplasien werden histologisch in drei Stufen eingeteilt, wobei CIN I eine milde und CIN II eine moderate Dysplasie darstellt. Als CIN III wird ein Carcinoma in situ bezeichnet (Abb. 2).

Abb. 2

Auf Grund des Verlustes einer geordneten Differenzierungsfähigkeit der Keratinozyten können sich Papillomviren jedoch in prämalignen und malignen Veränderungen des Epithels nicht vermehren. Diese Läsionen sind daher nicht permissiv für die Virusvermehrung und sind einer abortiven Infektionen gleichzusetzen. Dies war auch der Grund, warum in früheren Untersuchungen mit Hilfe der Elektronenmikroskopie in Dysplasien des Gebärmutterhalses keine Viruspartikel gefunden wurden.

HPV und Krebsentstehung

Der entscheidende Durchbruch in der Papillomvirusforschung gelang erst mit Hilfe der Molekularbiologie und Gentechnologie. Im Jahr 1980 wurde aus Viruspartikeln Papillomvirus-DNA isoliert und in bakterielle Vektoren kloniert. Diese klonierten viralen Nukleinsäuren konnten als radioaktiv markierte Sonden eingesetzt werden, um eine ganze Reihe maligner Tumoren des Menschen auf die Anwesenheit von Virus-DNA zu untersuchen. Sehr schnell wurde dabei deutlich, daß vor allem Karzinome des Genitalbereiches und Hautkarzinome bei Patienten mit einer bestimmten genetischen Prädisposition (Epidermodysplasia verruciformis) zu einem hohen Prozentsatz Papillomvirus-DNA enthielten.
Heute liegen 82 humanpathogene Papillomviren in Form ihrer klonierten DNA vor und mehr als 50 weitere Kandidaten für neue Typen sind bereits identifiziert worden. Die 82 klonierten humanpathogenen Papillomviren lassen sich grob in zwei Gruppen einteilen, mindestens 30 genitale Typen infizieren bevorzugt die Haut und Schleimhaut im Bereich des Anogenitaltraktes, während die restlichen kutanen Typen die verhornende Haut außerhalb des Anogenitaltraktes befallen. Von den meisten der klonierten Typen ist die Nukleinsäuresequenz bereits vollständig entschlüsselt, so daß das komplette Instrumentarium der modernen Molekularbiologie zur Verfügung steht, um die Beteiligung von Papillomviren bei einer Reihe menschlicher Tumorerkrankungen zu untersuchen.
Das virale Genom wird in drei Segmente mit unterschiedlicher Länge und Funktion unterteilt. Der Kontrollbereich (NCR für non coding region) entspricht meistens 10% der Gesamtgenomgröße und enthält wichtige Steuersequenzen für die koordinierte  Genexpression und die Replikation des Virus im differenzierenden Epithel. Die frühe Region enthält vor allem Gene mit regulatorischen Genprodukten, die bei der Virusvermehrung aber auch im Prozess der malignen Entartung eine wichtige Rolle spielen. In der späten Region finden sich die zwei Strukturgene des Virus, deren Genprodukte das virale Kapsid aufbauen (Abb. 1b).

Die Expression der viralen Gene erfolgt in Abhängigkeit vom Differenzierungsgrad der Keratinozyten im infizierten Epithel. So findet man in den basalen Zellschichten des infizierten Epithels von Genitalwarzen oder Plantarwarzen nur frühe virale Gene exprimiert und es läßt sich keine Replikation der viralen DNA nachweisen. Mit zunehmendem Differenzierungsgrad der infizierten Keratinozyten ist eine steigende Permissivität für die Expression der Strukturgene und für die Vermehrung der viralen DNA zu beobachten. In den obersten terminal differenzierten Zellschichten sind erstmals reife Viruspartikel zu beobachten, die dann mit den abschilfernden Hornschichten in die Umwelt freigesetzt werden.
Diese starke Anpassung des viralen Vermehrungszyklus an den Differenzierungsstatus der Wirtszelle gestaltete die Suche nach einem geeigneten Zellkultursystem für Papillomviren schwierig. Erst im Jahr 1992 konnte unter Verwendung eines Haut-Organ-Zellkultursystems die Produktion von Viruspartikeln in vitro demonstriert werden. Weiterentwicklungen dieser Methode ermöglichen nun die detaillierte molekulare Analyse von Virusgenen und deren Funktion im normalen produktiven Replikationszyklus. Das damit erhaltene Wissen soll in naher Zukunft zur Entwicklung von antiviralen Therapien eingesetzt werden.
Das einzige derzeit verfügbare Tiermodell mit dem es möglich ist, singuläre Schritte der Progression von benignen Tumoren genau verfolgen zu können, ist die Infektion von Kaninchen mit dem zu bestimmten humanpathogenen Papillomviren nahe verwandten  Kaninchenpapillomvirus (CRPV). Infizierte Tiere entwickeln Papillome, die in 66-84% der Fälle nach 8-14 Monaten zu invasiv wachsenden metastasierenden Tumoren entarten. Weitere Kofaktoren sind für die maligne Progression nicht nötig. Mit Hilfe dieses Tiermodells konnten die primären Zielzellen von Papillomviren, in Form von epithelialen Stammzellen in Haarfollikeln, als diejenigen Zellen identifiziert werden, die wenige Tage nach Infektion ausschließlich die viralen Onkogene E6 und E7 exprimierten (Abb. 3 - 5)

Abb. 3 - 5

Epitheliale Stammzellen stellen offensichtlich auch den Ort der latenten Infektion bei Kaninchen dar. Die experimentelle Infektion von Kaninchen mit suboptimalen Virusmengen von CRPV führt zu einer klinisch inapparenten Infektion des Epithels, die noch nach Monaten durch mechanische Irritation oder durch Bestrahlung der Haut mit ultraviolettem Licht (UV) reaktiviert werden kann. Als Folge der Bestrahlung oder der mechanischen Irritation entwickeln sich aus den zuvor unauffälligen Hautpartien, wahrscheinlich durch eine Aktivierung von latent infizierten Stammzellen, benigne Hauttumoren. Bisher unverstanden sind die zellulären Kontrollmechanismen, die bestimmen, ob  primär Tumoren oder latente Infektionen entstehen und die von größtem Interesse auch für das Verständnis der Entstehung und Progression menschlicher Tumoren sind.

High risk und low risk HPV

Bei den Krebserkrankungen im Bereich des Anogenitaltraktes ist eine kausale Beteiligung von Papillomviren schon seit längerer Zeit erkannt worden. In 70-80 % der Karzinome des weiblichen Genitaltraktes findet sich die DNA der als "high risk" Viren bezeichneten Typen HPV16, 18, 45 und 56

so daß eine Infektion mit diesen Typen einen hohen Risikofaktor für die Entstehung eines Karzinoms darzustellen scheint. Dagegen verursachen die "low risk" HPV-Typen 6 und 11 hauptsächlich gutartige Tumoren des äußeren Genitalbereiches (Kondylome) sowie niedriggradige intraepitheliale Neoplasien (CIN 1) und sind nur selten mit Karzinomen assoziiert. Erste Hinweise auf eine Beteiligung spezifischer viraler Gene bei der Tumorentstehung ergaben sich aus Arbeiten über HPV16- oder HPV18-positive Gebärmutterhals-Karzinome. Inzwischen konnten die viralen Gene E6 und E7 von "high risk" genitalen HPV-Typen als Onkogene verifiziert werden, welche die Zielzellen von Papillomviren (Keratinozyten, Epithelzellen der Haut), zu immorta-lisieren vermögen. Diese durch E6/E7 immortalisierten Keratinozyten zeigen ein gestörtes Differenzierungsmuster in Haut-Organ-Kulturen und können bei fortgesetzter Kultivierung maligne ent-arten. Die kontinuierliche Expression der viralen Gene E6 und E7 scheint somit eine wichtige Rolle bei der malignen Konversion von HPV-infizierten Zellen zu spielen. Dies zeigten auch Experi-mente mit HPV-haltigen Zellinien, bei denen die Hemmung der E6/E7-Expression durch induzierbare antisense-Konstrukte zu einer Wachstumsinhibition und einem Verlust der Tumorigenität in Versuchstieren führte.
Eine relevante Eigenschaft der E6 und E7 Proteine von „high risk“ genitalen Viren ist ihre Fähigkeit mit der Funktion von Tumorsuppressor-Proteinen zu interferieren. Tumorsuppressor-Gene (tumorunterdrückende Gene) dirigieren den Lebenszyklus von Zellen (Zellzyklus) und überwachen die komplizierte Abfolge der verschiedenen Phasen von der DNA-Synthese bis zur Zellteilung. Nur wenn das komplizierte Zusammenspiel von wachstumsfördernden Genprodukten mit den wachstumsbremsenden Tumorsuppressorproteinen funktioniert, ist ein reibungsloser Ablauf des Zellzyklus gewährleistet. Dementsprechend tragen Tumorsuppressor-Gene häufig zur Krebsentstehung bei, wenn sie durch Mutationen oder andere Einflüsse funktionsuntüchtig werden.

Funktionsverlust von Tumorsuppressor-Proteinen

In den HPV-assoziierten Karzinomen des Gebärmutterhalses ist meist ein gleichzeitiger Verlust der Funktion von zwei bestimmten Tumorsuppressor-Proteinen zu beobachten. Zwei Hauptregulatoren des Zellzyklus, das Retinoblastomprotein (Rb) und verwandte Proteine sowie das p53-Protein (p53) werden durch die Infektion einer Zelle mit einem "high risk" genitalen HPV-Typ ausgeschaltet.

Abbildung 6

zeigt ein vereinfachtes Modell, wie die Interaktionen von Papillomvirus-Onkoproteinen mit Mitgliedern der Rb-Familie und p53 die Kontrolle des Zellzyklus beeinflussen können. Das Durchlaufen der verschiedenen Stadien des Zellzyklus wird einmal durch die ansteigende intrazelluläre Konzentration von Zyklin-Proteinen vorangetrieben, die nur im Komplex mit zellulären Kinasen aktiv sind. Zusätzlich existieren übergeordnete Regulatorproteine, die sowohl den Übertritt von der späten G1- in die DNA-Synthesephase (S-Phase) als auch die Einleitung der Mitose überwachen. Mitglieder der Retinoblastom-Proteinfamilie (Rb) kontrollieren im Zellzyklus den wichtigen G1-S Übergang. Ohne Phosphatgruppen blockiert Rb den Zellzyklus in der G1-Phase, indem es bestimmte Transkriptionsfaktoren, welche zur E2F-Familie gehören (E2F), die für die Einleitung der S-Phase benötigt werden, einfängt und festhält - der Schalter steht auf "Aus".

Kontrolle des Zellzyklus

Wenn genügend mitogene Stimuli für die Zelle vorhanden sind, wird in der späten G1-Phase Rb durch zelluläre Kinasen (Zyklin-cdK Komplexe) wieder phoshoryliert, die E2F-Transkriptionsfaktoren werden freigesetzt und leiten die Produktion von Proteinen ein, die für das weitere Durchlaufen des Zellzyklus nötig sind. Als Konsequenz geht die Zelle in die S-Phase. Das p53 Protein wird normalerweise nach Schädigung der zellulären DNA, z.B. durch ionisierende Strahlen oder chemische Agenzien, aktiviert und induziert dann Inhibitoren (CKI, Zyklin Kinase Inhibitoren) genau der Kinasen (ZyklinD,E-Kinase), welche für die Phosphorylierung von Rb verantwortlich sind. Als Konsequenz für das Ausbleiben der Phosphorylierung bleiben die E2F-Transkriptionsfaktoren an Rb gebunden und der Zellzyklus arretiert in der G1-Phase, bis die Schäden an der DNA durch das zelluläre Reparatursystem behoben sind.
Wird eine Zelle mit HPV16 infiziert, inaktiviert das virale E7 Protein Rb durch verschiedene Mechanismen. E7 bindet an Rb und führt so zu einer Freisetzung der gebundenen E2F-Transkriptionsfaktoren und außerdem zu einer Verkürzung der Halbwertszeit von Rb in der Zelle. E7 bindet ebenfalls an Zyklin-Kinase-Inhibitoren (p21) und führt so zur Produktion von inaktivem Rb-Protein - der Schalter steht auf "Ein" und die Zelle leitet die S-Phase ein. Zusätzlich kann in infizierten Zellen das E6 Protein einen Komplex mit p53 bilden und dadurch eine drastische Reduktion der Halbwertszeit von p53 in der Zelle bewirken.

Telomere fungieren als mitotische Uhr

Zusätzlich zeigen neuere Ergebnisse, daß E6 p53-unabhängig das Enzym Telomerase aktivieren und somit zur Immortalisierung von Epithelzellen führen kann. Die Funktion der Telomerase besteht in der Stabilisierung der Enden von Chromosomen (Telomere) während der DNA Replikation, die aus repetitiven Sequenzen der Abfolge „TTAGGG“ mit einer Gesamtlänge von 10-15 kbp bestehen. In normalen somatischen Zellen kommt es während der DNA-Synthesephase zu einer Verkürzung der Telomere aufgrund der Abhängigkeit des DNA-Polymeraseenzyms von einem zum Replikationsstart benötigten Primermoleküls. Deshalb ist abhängig vom Alter des Organismus eine deutliche Verkürzung der Telomere zu erkennen. Da bisherige Untersuchungen eine Korrelation zwischen einer Telomerlängen von weniger als 8-10 kbp und einem Verlust der Zellteilungsfähigkeit ergaben, kommt den Telomeren die Funktion einer mitotischen Uhr zu. Dieser normalen Verkürzung der Lebensspanne somatischer Körperzellen wirken die Keimzellen von Eukaryonten durch die Aktivität des Enzyms Telomerase entgegen, welches die Verkürzung der Telomere durch das erneute Anhängen von repetitiven Telomersequenzen verhindert.

Konsequenzen der HPV-Infektion für die Zelle

Als Konsequenz einer HPV-Infektion könnte es somit zu einer permanten Proliferation der Zelle kommen, die auf Grund des Defektes in der Funktion von p53 nicht mehr in der Lage ist, auf Schädigungen der DNA mit einem Anhalten des Zellzyklus oder mit der Auslösung des programmierten Selbstmordes (Apoptose) zu reagieren. Neueste Befunde unserer Arbeitsgruppe weisen außerdem darauf hin, daß das E6 Protein von einigen Papillomviren auch direkt mit Komponenten des DNA Reparatursystems interagiert und diese somit in ihrer Funktion negativ beeinflussen könnte. Im Laufe der Zeit erwirbt deshalb eine persistent infizierte Zelle durch schädigende Umwelteinflüsse immer weitere Ausfälle von wichtigen zellulären Kontrollgenen, welche entscheidend die maligne Progression einer infizierten Zelle vorantreiben können.

Verbesserte Möglichkeiten der Früherkennung

So faszinierend dieses bessere Verständnis der Ätiologie des Zervixkarzinoms ist, so wenig relevant mag es andererseits für den klinischen Alltag erscheinen. Frühe klinische Studien mit diagnostischen HPV-Testsystemen mangelhafter Spezifität führten in der Vergangenheit oft zu dem Schluß, daß eine verbesserte klinische Aussage bei unklarer zytologischer Verdachtsdiagnose auf das Vorliegen genitaler Neoplasien durch eine HPV-Testung nicht zu erreichen wäre. Doch diese Schlußfolgerung erscheint bei gründlicher Sichtung neuerer Forschungsergebnisse, die auf wesentlich verbesserten HPV-Nachweismethoden basieren (PCR-Diagnostik; Verwendung von RNA-Sonden in der Routine-Diagnostik), als zumindest voreilig.
Die Krebsfrüherkennung mittels zytologischem Abstrich nach Papanicolaou hat zwar in den meisten Ländern, in denen sie eingesetzt wird, zu einem Rückgang der Inzidenz und der Mortalität des Zervixkarzinoms geführt, jedoch ist in der Regel gleichzeitig eine steigende Häufigkeit der hochgradigen Präkanzerosen zu verzeichnen. Weltweit ist es in keiner, der regelmäßig durch ein zytologisches Präventivprogramm erfaßten Subpopulationen gelungen, das Auftreten des invasiven Zervixkarzinoms vollständig zu verhindern. In bestimmten Ländern steigt die Inzidenz sogar in einigen Altersgruppen wieder an. 1990 wurden in der EU 24600 neue Fälle von Gebärmutterhalskrebs registriert (5-Jahres Überlebensrate 50-60%) und 12900 durch das Zervixkarzinom-assoziierte Todesfälle. Weltweit erkranken 500 000 Frauen jährlich neu an einem Zervixkarzinom und besonders in den Entwicklungsländern ist diese Krebsart eine der häufigsten Todesursachen mit 200 000 Fällen weltweit. Diese Zahlen wären für die europäischen Länder sicherlich um ein Vielfaches höher, wenn nicht bereits effektive Vorsorgeuntersuchungen basierend auf zytologischen Verfahren (Pap-Abstrich) angewendet würden. Trotzdem waren z.B. nahezu zwei Drittel aller am Zervixkarzinom verstorbenen Patientinnen unter 45 Jahren aus Schottland vor Diagnosestellung in regelmäßiger gynäkologischer Betreuung und ihre Abstriche waren als unauffällig klassifiziert worden. Bei der Nachtestung solcher falsch-negativer Abstriche auf die Anwesenheit von HPV-DNA, konnten in bis zu 90% der archivierten Präparate die "high risk" HPV-Typen 16 oder 18 bis zu 6 Jahre vor der Diagnosestellung nachgewiesen werden. Auch bei Risikogruppen, wie HIV-Infizierten oder anderen immunsupprimierten Individuen, bei denen häufig eine besonders rasche Progression zu beobachten ist, zeigte sich der HPV-Test eindeutig sensitiver zum rechtzeitigen Nachweis von Neoplasien als die konventionelle Zytologie. Da derzeit keine soliden epidemiologischen Daten von ausreichend großen Populationen vorliegen, rechtfertigen diese Ergebnisse sicher noch kein generelles, um die HPV-Testung erweitertes Screening als Vorsorgemaßnahme; sie zeigen aber andererseits, daß ein solches Konzept in näherer Zukunft nicht auszuschließen ist. Schon jetzt ergeben sich Einsatzmöglichkeiten für einen HPV-Test bei zytologischen Problemfällen, wie Pap IIw/k, Pap III und Pap IIId. In der in Deutschland üblichen Münchner Klassifikation zytologischer Befunde ist der Pap III ein diagnostischer Problemfall, da hier zytologisch zwischen inflammatorischen, aktinischen und neoplastischen Veränderungen nicht differenziert werden kann und das Vorliegen eines invasiven Karzinoms nicht auszuschließen ist. Der auf einem zytologischen Befund basierende Verdacht auf das Vorliegen geringer oder mäßiggradiger Dysplasien der Zervix wird nach der Münchner Nomenklatur als PapIIId klassifiziert. Diese Befunde finden sich am häufigsten bei 20-30 jährigen Frauen mit zumeist noch nicht abgeschlossener Familienplanung. Mehr als die Hälfte dieser Präkanzerosen bildet sich spontan zurück (Abb. 7),

Abb. 7

andererseits finden sich bei einer zusätzlichen histologischen Abklärung in ungefähr einem Viertel der Fälle bereits schwere Dysplasien oder ein Carcinoma in situ, ausnahmsweise auch ein mikroinvasives Karzinom (ca. 0,5% der Fälle; siehe Abb. 8 u. 9).

Abb. 8 und 9
 

Hieraus ergibt sich das Dilemma, entweder eine Vielzahl von Patientinnen unnötigerweise einer invasiven Therapie mit möglichen späteren Komplikationen wie Zervixinsuffizienz, Infertilität, oder Hämatometra zuzuführen oder aber die Entstehung eines invasiven Zervixkarzinomes zu übersehen. Hier bietet ein zusätzlicher HPV-Test die Möglichkeit Pap IIId Befunde differenzierter einschätzen zu können, da der Nachweis von "high risk" HPV Typen, insbesondere von HPV16, mit einem raschen Progressionsrisiko einhergeht und bei zytologisch unterschätzten schweren Dysplasien und Carcinomata in situ in der Regel gelingt. Somit erbringt die heutige Möglichkeit der HPV-Typisierung einen zusätzlichen früh abfragbaren objektiven Parameter für eine verbesserte Identifizierung von falsch-negativen oder -positiven Pap-Patientinnen, die einer raschen Abklärung bedürfen.

Papillomviren und Hautkrebs

Neben der heute als gesichert geltenden kausalen Beteiligung von humanpathogenen Papillomviren an der Entstehung von anogenitalem Krebs häufen sich in jüngster Zeit die Hinweise auf eine Beteiligung von Papillomviren bei der Genese des nichtmelanozytären Hautkarzinoms, welches eine der häufigsten Krebsarten in der kaukasischen Bevölkerung darstellt. Bereit seit langer Zeit gilt eine Beteiligung von bestimmten Papillomviren (wie HPV5, 8) an der Entstehung von Hautkarzinomen bei Patienten mit der sehr seltenen Erkrankung Epidermodysplasia verruciformis als weitgehend gesichert. Ebenso ist bekannt, daß eine langandauernde Immunsuppression auf Grund einer Organtransplantation nicht nur zu einer erhöhten Anfälligkeit gegenüber HPV-induzierten Hautwarzen führt sondern, daß diese Patienten auch an einer erhöhten Inzidenz von Hautkarzinomen 10-15 Jahre nach Beginn der Immunsuppression leiden. In neueren Untersuchungen wurde in ca. 60% dieser Hautkarzinome die DNA von humanen Papillomviren entdeckt, wobei in großer Anzahl bisher unbekannte Typen erstmals identifiziert wurden. In eigenen Arbeiten konnten wir in einer Studie mit über 600 Fällen auch in Hautkarzinomen von nicht-immunsupprimierten Individuen und in Präkanzerosen (aktinische Keratosen, Morbus Bowen) HPV-DNA nachweisen, wobei das gefundene Spektrum sowohl neue HPV-Typen als auch "high risk" genitale Typen und bereits bekannte HPV-Typen, wie HPV4, umfaßt.

Ausblick

Es gilt heute als gesichert, daß bestimmte HPV-Typen ursächlich mit der Entstehung von Karzinomen des Anogenitalbereichs in Verbindung stehen. Neuere Daten weisen nun daraufhin, daß humane Papillomviren ebenfalls an der Entstehung des nicht-melanozytären Hautkarzinoms beteiligt sein könnten. Diese Daten lassen eine Entwicklung von antiviralen Wirkstoffen oder einer Vakzine wünschenswert erscheinen. In der Tat erlaubt die genetische Stabilität der einzelnen Virustypen und die geringe Anzahl viraler Gene die Entwicklung einer erfolgreichen antiviralen Vakzine. In Tiermodellen konnten bereits eine erfolgreiche Wirkung von prophylaktischen und therapeutischen Vakzinen demonstriert werden, wobei jedoch die zugrundeliegenden Wirkmechanismen zum Teil unverstanden sind. Als wirksames virales Antigen für eine prophylaktische Vakzine wurden die Kapsidproteine identifiziert, die meist in Form von von virusähnlichen Partikeln angeboten werden, da hauptsächlich Konformationsepitope erkannt werden. In klinischen Studien werden zur Zeit z.B. Partikel aus dem L1 Protein bestehend aber auch Partikel mit chimären L1 Proteinen, welche zusätzlich Teile von frühen Genprodukten enthalten, verwendet. Um zu einer deutlichen Reduktion der Inzidenz von Zervixkarzinomen und hochgradigen Präkanzerosen zu gelangen sind jedoch multivalente Vakzinen notwendig, die einen Schutz vor einer Infektion mit bis zu 15 verschiedenen HPV-Typen leisten müssen. Mit einer gründlichen Beurteilung der Wirksamkeit solcher multivalenten Vakzinen ist aufgrund der Latenzzeit der HPV-induzierten Erkrankungen und der aufwendigen klinischen Studien nicht vor 5-10 Jahren zu rechnen. Zusätzlich bleibt zu hinterfragen, wie groß die Akzeptanz einer prophylaktischen Vakzine in der Bevölkerung ist und ob die damit verbundenen Kosten für unser Gesundheitssystem finanzierbar sind. Die Entwicklung von antiviralen Wirkstoffen, die nicht unter demselben Akzeptanzproblem leiden, da sie nur bei akuter Erkrankung zur Anwendung kommen, erfordern eine genaue Kenntnis des viralen Vermehrungszyklus, welcher bisher experimentell in vitro nicht untersucht werden konnte. Die Kombination von moderner Molekularbiologie und Entwicklung von produktiven Zellkultursystemen für humane Papillomviren lässt hoffen, daß in den nächsten Jahren spezifische antivirale Medikamente identifiziert und getestet werden können.

Literaturangaben

Howley P.M. (1996) Papillomavirinae and their replication. p. 947-978. In: B.N. Fields, D.N. Knipe und P.M. Howley (Hrsg.) Fundamental Virology. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA.

Klingelhutz AJ, Foster SA, McDougall JK (1996). Telomerase activation by the E6 gene product of human papillomavirus type 16. Nature 380:79-82

Laimins LA (1993). The biology of human papillomaviruses: from warts to cancer Infect Agents Dis 2:74-86

Schmitt A, Rochat A, Zeltner R, Borenstein L, Barrandon Y, Wettstein FO, Iftner T (1996). The primary target cells of the high-risk cottontail rabbit papillomavirus colocalize with hair follicle stem cells. J Virol 70:1912-22

Schneider A (1996); Virologic screening; Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 65:61-3

zur Hausen H (1996). Papillomavirus infections--a major cause of human cancers. Biochim Biophys Acta 1288:F55-78